Лечение диабета является не менее сложной задачей, чем терапия других эндокринных заболеваний или нарушений обмена веществ. Выбор тактики лечения зависит от типа диабета, клинического течения, стадии развития болезни и др. Благодаря правильной терапии диабета мы не только продлеваем жизнь больному, но и задерживаем или предупреждаем развитие осложенений этого заболевания, к которым относятся нейропатия, нефропатия и ретинопатия.

Сахарный диабет в определенном смысле – неизлечимое состояние, поэтому успех зависит не только от правильно рекомендованного лечения, но и от тех взаимоотношений, которые установились между врачом и больным, а также от способности больного критически осмыслить состояние своего здоровья и регулярно выполнять все рекомендации и назначения врача. В этой связи приобретают особое значение вопросы, связанные с обучением больных введению инсулина, самоконтролю за проводимым лечением, соблюдению диеты и расчету необходимой калорийности питания (например, по хлебным единицам), а также навыкам определения глюкозурии и гликемии с помощью диагностических полос (диабур-тест, глюкотест и лабстикс для глюкозурии; глюкохром Д, гемоглюкотест и др. для определения гликемии). При этом удается достигать стойкой компенсации диабета, которая является основным условием профилактики ангиопатий.

Основным принципом лечения сахарного диабета, по В. Г. Баранову (1977), является нормализация нарушения обмена веществ, а критериями компесации нарушений обмена служат аглюкозурия и нормализация уровня сахара в крови в течение суток. Наряду с нормализацией показателей углеводного обмена в этом случае улучшаются показатели жирового, белкового и водно-солевого обмена.

Терапия сахарного диабета комплексная и включает в себя несколько компонентов: 1) диету; 2) применение лекарственных средств; 3) дозированную физическую нагрузку; 4) обучение больного и самоконтроль;5) профилактику и лечение поздних осложнений сахарного диабета.

Задачей лечения сахарного диабета является достижение компенсации сахарного диабета. Под компенсацией диабета врачи-диабетологи в различное время понимали показатели метаболических процессов, незначительно отличающиеся один от другого, но являющиеся важными, как было показано в последнее время, для развития сосудистых осложнений диабета.

Биохимические параметры контроля диабета, предложенные Европейской группой по инсулинзависимому диабету в 1993 г. приведены в табл. 5

Таблица 5

Несколько раньше J. Skyler (1986) были предложены критерии компенсации углеводного обмена, которые используются большинством эндокринологов для оценки эффективности лечения. (табл. 6)

Таблица 6

При соблюдении критериев компенсации (представленных в табл. 5,6) углеводного обмена у больного отсутствует глюкозурия, т.е. будет достигнуто состояние, которое наблюдается у здоровых людей. Следует подчеркнуть, что определение уровня глюкозы в крови в 2-4 ч утра позволяет провести дифференциальную диагностику между тремя состояниями, для которых характерна высокая гипергликемия натощак. Это так называемый синдром “хронической передозировки инсулина”(синдром Сомоджи); синдром “рассвета или зари“ и недостаточная доза инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или недостаточное количество инсулина продленного действия, оказывающего биологическое влияние в ночные часы. При этом для синдрома Сомоджи характерны низкие цифры уровня глюкозы в 2-4 ч утра, для синдрома “рассвета или зари” – околонормальное содержание глюкозы, а для недостаточной дозы инсулина, вводимого перед ужином, – высокая концентрация глюкозы в крови. В перечисленных ситуациях коррекция лечебных мероприятий в корне отличается. Так, при синдроме Сомоджи следует снизить дозу инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или инсулина, действие которого приходится на ночные часа; при синдроме “рассвета или зари” инъекцию инсулина средней продолжительности действия сместить на ночные часы (перед сном -в 22 или 23 ч), а при недостаточной дозе инсулина короткого действия, вводимого перед ужином, или инсулина, действие которого приходится на ночные часы, увеличить количество вводимого инсулина на соответствующую дозу.

Диетотерапия. Независимо от этиологии, давности и характера течения диабета непременным условием эффективного лечения больных является соблюдение ими физиологической диеты, которая предусматривает покрытие всех энергетических затрат в зависимости от характера трудовой деятельности. При этом исходят из того, что на 1 кг идеальной массы тела больного (приближенно этот показатель соответствует массе, которая равна росту больного в сантиметрах за вычетом 100; более точно идеальную массу тела больного определяют по специальным таблицам, составленным с учетом пола, возраста и конституции) при легкой физической работе расходуется около 130 кДж (1 ккал = 4,3 кДж), при физической и умственной работе средней тяжести – около 200 кДж и при тяжелой физической работе – до 300 кДж.

Соотношение основных ингредиентов в суточном рационе больного диабетом не отличается от такового для здорового человека, т.е. около 60% от общей калорийности пищи покрывается за счет углеводов, 24% – за счет жиров и 16% – за счет белков. Что касается калорийности, то диета для больного, страдающего инсулинзависимым диабетом, должна быть изокалорийная, т.е. должна покрывать полностью все энергетические затраты организма, и вес больного в этом случае должен быть близок к идеальному. Для достижения этого рекомендуется 4-5-кратный прием пищи в течение суток, что позволяет более адекватно смодулировать уровень инсулина и глюкозы в крови в соответствии с теми показателями, которые имеют место у здорового человека. Больному диабетом необходимо полностью исключить употребление сахара, напитков, содержащих сахар, пива, спиртных напитков, сиропов, соков, сладких вин, пирожного, печенья, бананов, винограда, фиников.

Способ приготовления пищи для больного диабетом обычный: продукты можно употреблять в вареном, жареном или тушеном виде. Наиболее рациональным для больных инсулинзависимым типом диабета является 4-разовое питание с распределением пищи в течение дня следующим образом (в процентах от общей калорийности суточного рациона): на завтрак – 30, на обед – 40, на полдник – 10 и на ужин – 20. Это позволяет избегать больших перепадов содержания глюкозы в крови, а следовательно, создает оптимальные условия для нормализации углеводного и других видов обмена в организме.

Иногда в зависимости от частоты и времени введения инсулина возникает необходимость ввести второй завтрак, составляющий около 15 % от суточного рациона, с уменьшением при этом калорийности пищи соответственно на первый завтрак и обед.

Больному ИНЗД, находящемуся на диете, или при диетотерапии в сочетании с приемом сахароснижающих пероральных препаратов можно, как и здоровому человеку, рекомендовать 3-разовое питание, но лучше 4- или 5-кратный прием пищи.

Если при соблюдении составленной таким образом физиологической диеты поддерживаются нормогликемия и аглюкозурия, а также нормальная идеальная масса тела больного, диетотерапия может быть применена как самостоятельный метод. В остальных случаях показано дополнение диетотерапии введением инсулина или приемом пероральных сахароснижающих препаратов примерно за 60-30 мин до еды.

В каждом случае диету составляет обычно лечащий врач вместе с больным с учетом возможности включения в рацион максимума непротивопоказанных данному больному продуктов в зависимости от его индивидуального вкуса и привычек, особенностей течения диабета, имеющихся осложнений и сопутствующих заболеваний.

При диете организм больше, чем обычно, нуждается в витаминах вследствие избыточной экскреции их с мочой, что особенно резко проявляется в весенне-зимний период. Компенсация потребности в витаминах достигается в первую очередь рациональным отбором разрешенных продуктов, содержащих определенные витамины. Особенно широко рекомендуются свежая зелень, овощи, фрукты. Периодически можно принимать витамины в драже. Достаточное включение в пищевой рацион овощей, фруктов и ягод полезно и потому, что они содержат много минеральных солей, обеспечивающих нормальное течение окислительно-восстановительных процессов в организме. Следует, однако, иметь в виду, что в состав некоторых фруктов и ягод (чернослив, клубника и др.) входит много углеводов, поэтому их можно употреблять лишь с учетом суточного количества углеводов в диете. Сахар, варенье, конфеты и другие быстро всасывающиеся углеводы исключаются полностью. Вместо них рекомендуются продукты, содержащие медленно всасывающиеся углеводы: черный хлеб, каши, картофель, а также овощи (капуста, морковь и др.), содержащие клетчатку (волокна), и отруби до 20-35 г в сутки.

Пищевая промышленность выпускает специальные сорта хлеба, печенья, бисквита, тортов, в которых легкоусвояемых углеводов содержится значительно меньше, чем обычно. Для удовлетворения вкусовых качеств, а также отчасти в лечебных целях в диету рекомендуется включить различные сахарозаменители: аспартам, сахарин, ксилит, сорбит, фруктозу, стевиозид, получаемый из листьев стевии или непосредственно измельченный лист стевии.

В диете больного диабетом обычно ограничивают блюда из жирных сортов мяса, рыбы и других продуктов, богатых холестерином (желтки яиц, икра, мозги, печень), особенно в жареном виде. Молоко и молочные продукты должны быть с пониженным содержанием жира.

Категорически запрещаются курение и употребление спиртных напитков, оказывающих неблагоприятное влияние на функции всех органов и систем, в первую очередь ЦНС и периферическую нервную систему. Исследованиями последних лет показано, что курение увеличивает перекисное окисление липидов, которое и без того повышено у больных сахарным диабетом.

Инсулинотерапия. В зависимости от характера течения диабета инсулинотерапия показана примерно в 30-35% случаев. Это больные сахарным диабетом I типа, которые составляют до 15-20% от всех больных диабетом, а также больные сахарным диабетом инсулинопотребного подтипа, на долю которых приходится 15-25% больных от всех группы больных диабетом II типа. Некоторые больные при хорошо компенсированном течении в результате терапии другими методами при определенных обстоятельствах (см. ниже) должны быть временно переведены на инсулинотерапию.

Общими показаниями к назначению инсулина больным диабетом являются: 1) ИЗД; 2) кетоацидоз, диабетическая кома; 3) значительное похудание; 4) возникновение интеркуррентных заболеваний; 5) оперативное вмешательство; 6) беременность и лактация; 7) отсутствие эффекта от применения других методов лечения.

Расчет разовых и суточной доз инсулина производят с учетом уровня гликемии и глюкозурии. При прочих равных условиях особую осторожность следует соблюдать при определении доз инсулина в случаях поражения почек, так как низкие цифры глюкозурии при этом не всегда точно отражают истинный уровень гликемии. Кроме того, почки являются местом деградации (разрушения) инсулина и при нарушении их функции снижается потребность в инсулине, что подлежит обязательной коррекции. В противном случае у больного, казалось бы на обычных для него дозах инсулина, может развиться выраженная, опасная для жизни гипогликемия.

Чувствительность больных к экзогенному инсулину различна. Так, 1 ЕД подкожно введенного инсулина способствует усвоению от 2 до 5 г глюкозы. При сильном исхудании первоначальную суточную дозу инсулина рекомендуется исчислять из расчета наибольшей чувствительности к нему организма и только при недостаточном гипогликемическом эффекте постепенно увеличивать дозу до достижения аглюкозурии и нормогликемии. Так, при суточной глюкозурии, например, в 100 г рекомендуется вводить в сутки около 20 ЕД инсулина. Рассчитанная таким образом суточная доза в зависимости от ее величины распределяется на два или три введения с тем, чтобы соотношения между ними были примерно 2:3:1-1,5. В дальнейшем разовые и суточная дозы корректируются по результатам повторных в течение дня исследований содержания глюкозы в крови и моче. Кровь берут обычно перед каждым введением инсулина и приемом пищи (для расчета более точной дозы инсулина гликемию целесообразно определять и через 1-1,5 ч после приема пищи), а мочу собирают по меньшей мере в три порции: две дневные (с 8.00 до 14.00 и с 14.00 до 20.00) и одна ночная (20.00 до 8.00 следующего дня).

При четырехкратном введении инсулина суточная доза его должна быть распределена следующим образом: перед завтраком необходимо ввести 35%, перед обедом – 25%, перед ужином 30% и перед сном (в 23.00) – 10% (т.е. в соотношении 3,5:2,5:3:1).

Первоначальные дозы инсулина можно ориентировочно определить по уровню глюкозы в крови. Так, П.Форш рекомендует при гликемии свыше 8,33 ммоль/л (150 мг/100 мл) на каждые последующие 0,22 ммоль/л (5 мг/100мл) вводить 1 ЕД простого инсулина каждые 6-8 ч.

Больным с вновь выявленным ИЗД назначают инсулин в дозе 0,5 ЕД на 1 кг массы тела в сутки; в период ремиссии (так называемого медового месяца) – 0,4 ЕД/кг, а больным с неудовлетворительной компенсацией диабета – до 0,7-0,8 ЕД/кг в сутки. Как правило, суточная доза инсулина более 1 ЕД/кг в сутки свидетельствует о передозировке инсулина, за исключением III триместра беременности и пубертата, когда для поддержания углеводного обмена требуется повышенное количество инсулина.

Виду плохого всасывания и частичного разрушения инсулина в месте инъекции не следует вводить за один раз больше 30 ЕД. Обычно простой инсулин вводят подкожно, предварительно хорошо массируя место инъекции для лучшего всасывания. Принимать пищу нужно не позже чем через 30 мин после введения инсулина. При применении аналога инсулина – Хумалога- прием пищи можно совмещать с инъекцией или с разницей во времени не более 15 мин. Рекомендуется ежедневно чередовать места введения инсулина.

Препараты инсулина продленного действия. Благодаря медленному всасыванию в месте введения гипогликемический эффект препаратов инсулина продленного действия сохраняется гораздо дольше, чем простого инсулина. Имея рН, бликий к рН тканей организма, большинство пролонгированных инсулинов почти не разрушается в месте введения, сохраняя практически 100% активность. Высокий рН позволяет также не лимитировать однократную дозу, как при использовании простого инсулина. При переходе с инъекций препаратов инсулина короткого действия (инсулин-регуляр) на препараты инсулина пролонгированного действия суточная потребность в инсулине покрывается на 1/3-1/4 инсулином короткого действия и на 2/3-3/4 – препаратами пролонгированного действия (лента, протофан, базаль и др.). Суточную дозу инсулина необходимо распределить так, чтобы 2/3 дозы составлял инсулин, действие которого приходится на дневные часы, а 1/3 – инсулин, действие которого приходится на ночные часы. Поэтому при переходе с простого инсулина на лечение с применением инсулина короткого и средней продолжительности действия суточная доза инсулина пролонгированного действия всегда должна быть меньше примерно на 1/3 или 1/4 по отношению к простому инсулину. Высокий рН позволяет также не лимитировать однократную дозу, как это бывает при употреблении простого инсулина.

Многочисленные препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются друг от друга длительностью действия (короткого и быстрого действия, средней продолжительности и длительного действия), степенью очистки (с помощью обычной технологии – 10000 ppm / количество молекул проинсулина на 1 млн. молекул инсулина/, монопиковые – 2000 ppm, улучшенные монопиковые -50-500 ppm, монокомпонентные-меньше 10 ppm или /некоторые фирмы производят монокомпонентные инсулины, в которых проинсулин не превышает 1 ppm), а также видовой принадлежностью (препараты свиного инсулина, крупного рогатого скота и инсулин человека).

Перечисленные инсулины отличаются друг от друга аминокислотной последовательностью.Так,говяжий инсулин отличается от инсулина человека тремя аминокислотами, тогда как свиной инсулин – лишь одной аминокислотой. Поэтому инсулин свиньи обладает меньшей антигенной активностью по сравнению с говяжьим инсулином, на введение которого образуются антитела в высоком титре, приводящие к формированию соответствующих иммунных комплексов, участвующих, как показали многочисленные научные исследования, в патогенезе поздних осложнений диабета. Именно по этой причине и в соответствии с требованиями фармакопей различных стран, включая фармакопею Российской Федерации, рекомендуется использование для лечения больных сахарным диабетом только монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека.

Многочисленные препараты инсулина, имеющиеся на рынке и зарегистрированные в Минздраве РФ, различаются по действию: препараты короткого действия; препараты средней продолжительности и препараты длительного действия. К препаратам инсулина короткого и быстрого действия (начало действия через 30 минут после введения; максимум действия между 2-3 ч после введения и продолжительность – до 6 ч) относятся: Актрапид МС и НМ (Ново-Нордиск), Илетин- II-регуляр и Хумулин-регуляр (Эли-Лилли), Инсуман-нормаль (Хехст), Берлинсулин Н-нормаль (Берлин-Хеми), инсулрап SPP (Плива) и др. Препарат семилонг или семилента решением Фармакологического комитета Минздрава РФ с июля 1997 г. не применяется в клинической практике на территории России. Хумалог (Эли-Лилли) отличается более быстрым началом (через 10-15 мин после введения) и более короткой общей продолжительностью действия (3-4 ч) по сравнению с простым инсулином.

К препаратам средней продолжительности действия относятся: Протофан МС и НМ (Ново-Нордиск), Хумулин-базаль или НПХ, Лента, Иллетин-2 (Эли-Лилли), Инсуман-базаль (Хехст), Берлинсулин Н-базаль (Берлин-Хеми). Начало действия препаратов через 2 ч после введения; максимум действия через 8-10 ч и длительность действия 18-24 ч.

К препаратам длительного действия относятся: Ультратард НМ (Ново-Нордиск), Хумулин ультралента (Эли-Лилли). Начало действия препарта через 4-5 ч после введения; максимум действия через 8-14 ч и продолжительность действия 24-36 ч.

В настоящее время в России во флаконах применяются препараты инсулина с концентрацией 40 ЕД в 1 мл. По рекомендации ВОЗ, Европейской и Всемирной федерации диабета к 2000 г. все страны мира должны перейти на использование препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл. США и многие европейские страны уже перешли на применение препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД в 1 мл.

Существует несколько схем лечения сахарного диабета различными препаратами инсулина. С 1920 по 1930 г. применялись только препараты инсулина короткого действия. В 1940 г. в связи с разработкой протамин-цинк инсулина была предложена схема его использования в сочетании с инсулином короткого действия. С 1960 по 1965 г. большинство клиницистов рекомендовали применять инсулин короткого действия и средней продолжительности (лента, лонг, изофан, протофан и др.) утром и вечером или 3 раза в день перед едой инсулин короткого действия, а на ночь препарат инсулина семилента (семилонг). С 1980 г. более широко рекомендуется 3-кратное введение инсулина короткого действия в течение дня, а в 22 или 23 ч – инъекция инсулина средней продолжительности действия (протофан, базаль и др.) или длительного действия – ультралента (ультратард). Этот вид терапии получил название интенсивной инсулинотерапии. Препараты инсулина средней продолжительности или длительного действия можно вводить 2 раза в день (утром и на ночь-23 ч).

Исследования, проведенные с помощью биостатора, показали, что у здорового человека секреция инсулина имеет дискретный характер на протяжении суток. Причем такая дискретная секреция в ответ на повышение гликемии крови осуществляется на фоне базального высвобождения инсулина из поджелудочной железы со скоростью 1-2 ЕД/ч. При последнем режиме введенный препарат инсулина ультралента создает “имитацию“ базальной секреции инсулина, а введение инсулина короткого действия за 30 минут до еды создает дополнительный пик повышения содержания инсулина в крови, совпадающий по времени с постабсорбционной гипергликемией. В некоторых случаях хорошие результаты были получены при введении препарата инсулина ультралента утром и вечером, что не подтверждается работами последних лет.

Разработка препаратов инсулина продленного действия была вызвана необходимостью избавить больного от частых инъекций инсулина короткого действия (3-4 раза в день), так как каждая инъекция связана с отрицательной эмоциональной реакцией на боль, а также с определенными трудностями соблюдения условий асептики и антисептики при многократных инъекциях в домашних условиях.

В связи с наличием на отечественном рынке большого количества препаратов инсулина различных производителей (фирм) следует особо подчеркнуть необходимость использования комбинации препаратов инсулина короткого действия и средней продролжительности производства одной и той же фирмы. Это связано с тем, что различные фирмы используют в качестве консервантов и других обязательных компонентов различные добавки, которые могут интерферировать друг с другом и оказывать нежелательное действие на организм.

Среди многочисленных схем введения препаратов инсулина, предложенных в различные годы, в настоящее время рекомендуются следующие: 1) утром перед завтраком – инсулин короткого действия (Актрапид НМ или Берлинсулин Н-нормаль) + инсулин средней продолжительности действия (Протафан НМ или Берлинсулин Н-базаль); перед ужином – инсулин короткого действия и в 22 или 23 часа (на ночь) – инсулин средней продолжительности действия; 2) инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином, а на ночь в 23 часа ультратард НМ или Берлинсулин Н-ультралента; 3) инсулин длительного действия ультратард или Берлинсулин Н-ультралента утром, а инсулин короткого действия перед завтраком, обедом и ужином. Как видно, 2-я и 3-я схемы отличаются лишь временем введения инсулина длительного действия. По нашим данным, предпочтительнее инсулин длительного действия использовать на ночь. Кроме того, вместо инсулина длительного действия у некоторых больных возможно применять инсулин средней продолжительности действия в то же время (23 часа). Как показали исследования А. Riccio и соавт.(1994), введение инсулина человека длительного действия (ультралента) перед ужином приводит к более выраженной супрессии скорости образования глюкозы печенью по сравнению с инсулином человека средней продолжительности действия (изофан).

Следует указать, что 2-я и 3-я схемы введения инсулина часто дополняются при необходимости 1-2 инъекциями инсулина короткого действия перед вторым завтраком и полдником. Такой режим многократных инъекций инсулина, как и введение инсулина с помощью микронасосов или дозаторов инсулина, принято называть интенсивной инсулиновой терапией. Практика показывает, что интенсивная инсулиновая терапия позволяет достичь длительной компенсации диабета на протяжении длительного времени, что является непременным условием профилактики поздних сосудистых осложнений диабета.

В этой связи огромное значение для практики инсулинотерапии и лечения больных диабетом имело так называемое исследование “DCCT” (The Diabetes Control and Complications Trial) или Исследование по изучению контроля сахарного диабета и частотой его осложнений, которое проводилось в течение почти 10 лет под эгидой Американской Диабетической Ассоциации и результаты которого были опубликованы в 1993 г. (DCCT Research Group, 1993). В исследование был включен 1441 больной, из которых 1422 (98%) успешно закончили почти весь 10-летний цикл интенсивной инсулиновой терапии и тщательное обследование на протяжении этого времени. Интенсивная инсулиновая терапия достигалась с помощью применения многократных инъекций инсулина или применения инсулиновых дозаторов. Обследованные больные были разделены на две группы: получающие обычную инсулиновую терапию (двукратное введение препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия) и интенсивную инсулиновую терапию. Среднесуточное содержание глюкозы в крови в группе больных, находящихся на обычной (традиционной) инсулиновой терапии, составило 12,8±3,1 ммоль/л, а у больных на интенсивной инсулиновой терапии – 8,6±1,7 ммоль/л. Уровень гликозилированного гемоглобина (НbA1c) был 9 и 7%, соответственно. У 44% больных, находящихся на интенсивной инсулиновой терапии, удалось достичь нормального (4-6%) содержания гликозилированного гемоглобина в крови. Хотя не у всех больных удалось нормализовать содержание глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, частота поздних осложнений в этих 2 группах была разительной. Так, риск развития ретинопатии (первичная профилактика ретинопатии) у больных на интенсивной инсулиновой терапии снизился и составил около 76%; риск прогрессирования ретинопатии (вторичная профилактика ретинопатии) снизился на 54%; микроальбуминурии (больше или 40 мг/сут) на 39%; альбуминурии (больше 300 мг/сут)-на 54% и клинической нейропатии на 60%. Следует подчеркнуть, что контроль компенсации углеводного обмена проводился с помощью ежедневного (4-6 раз в день) мониторирования гликемии крови и ежемесячного определения уровня гликозилированного гемоглобина.

Таким образом, указанное исследование показало, что в настоящее время, когда еще полностью не расшифрован патогенез сосудистых осложнений диабета, для их предупреждения диабетологи используют достаточно надежное и сравнительно простое средство – достижение стойкой компенсации диабета на протяжении длительного времени.

Необходимость достижения стойкой компенсации диабета поставила перед врачами ряд практических вопросов. Возможно ли поддерживать стойкую компенсацию диабета другими методами помимо режима многократных инъекций и дозаторов инсулина? Для решения этих вопросов были проведены исследования по установлению параметров действия различных препаратов инсулина. Дело в том, что используемые в течение многих десятилетий препараты инсулина были тестированы при изучении их действия на животных. Современные методы, применяемые в клинической практике (биостатор и др.), позволяют получить данные о начале, пике и длительности действия препарата при применении его у человека. J. Woodworth и соавт. (1994), используя комбинацию фармакокинетических параметров, полученных по результатам содержания инсулина в крови при различной скорости инфузии глюкозы в период проведения так называемой методики-клэмп процедуре, охарактеризовали два широко применяемых в клинической практике препарата инсулина: инсулин человека короткого действия и препарат инсулина человека средней продолжительности – НПХ или изофан. Было показано, что начало действия инсулина короткого действия составляет 0,75 ч; пик действия через 2 ч, а длительность действия – 6 часов. Для препарата инсулина человека НПХ (изофан) эти параметры соответствуют следующим данным: начало действия через 3 часа, пик действия через 6-7 ч и длительность действия 13 ч. Эти данные значительно отличаются от тех, которые были получены в исследованиях на животных и in vitro.

Также интересные данные были получены по фармакокинетике различных препаратов инсулина и, в частности, по скорости их абсорбции из места введения. Установлено, что скорость всасывания инсулина обратно пропорциональна толщине подкожно-жирового слоя (J. Vora и соавт., 1992). На скорость всасывания оказывают влияние многие факторы и даже температура кожи. Абсорбция инсулина короткого действия имеет прямую корреляционную зависимость с температурой кожи. Кроме того, установлено, что абсорбция инсулина из подкожно-жирового депо зависит и от концентрации вводимого инсулина. Так, уровень инсулина в сыворотке крови больных был выше при использовании препаратов с концентрацией инсулина 40 ЕД/мл по сравнению с концентрацией препаратов инсулина 100 ЕД/мл (G. Sindelka и соавт., 1994). Но при этом биологическая активность препаратов, определяемая по скорости снижения глюкозы в крови и угнетению секреции эндогенного С-пептида, была одинаковой. Известно, что скорость всасывания инсулина зависит от места его введения. Так, скорость всасывания инсулина будет различной при введении его в область живота, бедра, плеча. Однако А. Frid и соавт. (1993) показали, что скорость всасывания инсулина зависит даже от области живота, в которую вводят инсулин. Так, инсулин быстрее абсорбцируется при введении его в эпигастральную область, тогда как из области, расположенной ниже пупка, всасывание инсулина более замедленное.

Одновременно с этих проводились исследования по созданию препаратов инсулина, применение которых способствовало, с одной стороны, стойкой компенсации диабета, а с другой, уменьшению количества инъекций инсулина. Так, были получены двухпиковые, смешанные или препараты инсулина комбинированного действия. Такие препараты представляют собой различную комбинацию инсулина короткого действия и инсулина средней продолжительности действия (НПХ или изофана, протофана, или базаль инсулина). Фирма Эли Лилли инсулины комбинированного действия выпускает под названием “профили”. Профиль №1 состоит из 10% инсулина короткого действия (регуляр или нормаль) и 90% инсулина НПХ или изофана; профиль №2 содержит соответственно 20% инсулина короткого действия и 80% изофана; профиль №3 – 30% и 70%, а профиль №4 – 40% и 60% соответственно. Фирма “Берлин-Хеми” реализует пенфилы, содержащие инсулин человека комбинированного действия и называемые “Берлинсулин-Н-10/90; Берлинсулин-Н-20/80; Берлинсулин-Н-30/70 и Берлинсулин-Н-40/60”, где в числителе указано содержание в процентах инсулина короткого действия, а в знаменателе – процентное содержание инсулина средней продолжительности действия. Фирма “Ново-Нордиск” также производит препараты инсулина человека комбинированного действия в пенфилах: “Микстард 10 НМ; Микстард 20 НМ; Актрафан НМ или Микстард 30; Микстард 40 НМ и Микстард 50 НМ, в которых указанной цифрой обозначается процентное содержание инсулина короткого действия. Исключение составляет препарат “Актрофан НМ”, который представляет собой смесь, состоящую из 30% инсулина короткого действия и 70% – протофана. Фирма “Хехст” производит следующие препараты инсулина комбинированного действия: инсуман комб-Н-инсулин (50% инсулина короткого действия и 50% инсулина базаль); инсуман депо-Н-инсулин(25% инсулина короткого действия и 75% инсулина базаль); инсуман депо-15-инсулин (15% инсулина короткого действия и 85% инсулина базаль). Следует указать, что все препараты комбинированного действия необходимо перед инъекцией тщательно перемешать до получения однородной суспензии.

Препараты комбинированного действия перечисленными фирмами производятся в пенфилах (катриджах или баллончиках), предназначенных для шприц-ручек, или флаконах для введения с помощью обычных инсулиновых шприцев. Шприц-ручки получили широкое распространения после того, как впервые фирма “Ново-Нордиск” в начале 80-х годов познакомила врачей и больных с такой ручкой “Новопен-1”, которая быстро завоевала популярность из-за ряда удобств. Во-первых, шприц-ручка была снабжена специальной тонкой иглой (диаметр 0,4 мм; в настоящее время – 0,38 и 0,36 мм) с двойной лазерной заточкой, что делает инъекцию инсулина с помощью шприц-ручки почти безболезненной. Применение в пенфилах термостабильного инсулина позволило носить заправленную пенфилом шприц-ручку с собой (просто в кармане) без боязни разрушения (деградации) инсулина под влиянием температуры окружающей среды и снижения его биологической активности в течение 30 дней. И, в третьих, отпала необходимость носить с собой стерилизатор со стерильными шприцами и флакон инсулина (или 2 флакона инсулина различной длительности действия), что значительно облегчало жизнь больного диабетом.

В настоящее время фирма “Ново-Нордиск” выпускает шприц-ручки “Новопен-1, Новопен-2 и Новопен 3, в последней используется катридж инсулина объемом 3 мл; фирма “Хехст” производит шприц-ручки “Оптипен-1, Оптипен-2 и Оптипен-4” (катриджи инсулина также объемом по 3 мл); фирма “Берлин – Хеми” – Берлинпен-1 и Берлинпен-2 (катриджи инсулина по 1,5 мл); фирма “Эли Лилли” – “Лиллипен” и совместно с фирмой “Бектон-Дикенсон” – “Б-Д пен” (катриджи инсулина объемом по 1,5 мл). Отечественное производство представлено шприц-ручками ”Кристалл-3”, “Инсулпен” и “Инсулпен-2”. Последние две шприц-ручки позволяют использовать флаконы инсулина, что значительно облегчает проведение лечения (отсутствие зависимости от наличия катриджей), позволяет готовить и применять смешанные (комбинированные) препараты инсулина индивидуально (любая пропорция инсулина короткого и средней продолжительности действия).

Пенфилы и инъекционные иглы взаимозаменяемы к следующим шприц-ручкам: “Новопен -1 и 2”, “Лиллипен” и “Б-Д пен”, Кристалл-3, “Берлинпен-1 и 2”. Пенфилы к перечисленным ручкам содержат 1,5 мл раствора инсулина в концентрации 100 ЕД/мл. К шприц-ручкам “Оптипен-1,2 и 4” производятся пенфилы, содержащие 3 мл инсулина также в концентрации 100 ЕД /мл. Фирма “Ново-Нордиск” в последнее время также освоила выпуск пенфилов с содержанием 3 мл инсулина для специально разработанных шприц-ручек “Новопен-3”.

Как указывалось выше, препараты инсулина комбинированного действия выпускаются не только в пенфилах, но и обычных флаконах, содержащих соответствующие комбинации пропорций инсулина короткого и средней продолжительности действия. Помимо этого, больной может приготовить индивидуально различные комбинированные инсулины, с содержанием инсулина короткого и средней продолжительности действия в любой пропорции. Такие комбинированные смеси препаратов инсулина можно получить, смешивая инсулин короткого действия и инсулин средней продолжительности действия: НПХ, изофан, базаль или протофан, но не “Лента”!!!. Такие индивидуально подобранные “смеси” препаратов инсулина комбинированного действия можно применять с помощью обычных инсулиновых шприцев или с помощью шприц-ручек отечественного производства “Инсулпен” или “Инсулпен-2”.

Большие надежды для достижения строгой компенсации диабета возлагались на использование дозаторов инсулина. Если в биостаторе скорость инфузии инсулина, необходимого для поддержания нормального содержания глюкозы в крови, зависит от ее уровня в крови, который определяется через каждые 60-90 с., т.е. биостатор работает по принципу закрытой системы с обратной связью, то в дозаторах инсулина такая обратная связь отсутствует и скорость инфузии инсулина устанавливается каждым больным индивидуально в зависимости от его активности и времени приема пищи. Это обстоятельство естественно сдерживает широкое их применение. Второе неудобство связано с тем, что при использовании дозатора инсулина необходимо ежедневно менять место расположения иглы из-за возможного присоединения вторичной инфекции и нарушения скорости всасывания инсулина. Правда, в последнее время были изготовлены специальные катетеры для подкожной инфузии инсулина, позволяющие использовать их в течение нескольких дней (S. Hanas и соавт., 1994). При этом абсорбция инсулина из места введения остается неизменной в течение нескольких дней, контроль диабета сохраняется на достаточном уровне при одновременном уменьшении количества инсулина, необходимого для поддержания стойкой компенсации диабета. Использование таких катетеров позволяет вводить инсулин интраперитонеально. Последний аспект очень важен, так как известно, что около 50% инсулина, введенного интраперитонеально, абсорбируется в системе портальной вены и достигает печени, где инсулин и оказывает свое основное сахароснижающее действие. При подкожном же введении инсулина последний всасывается в систему большого круга кровообращения, создает периферическую гиперинсулинемию, которая способствует развитию инсулинорезистентности и, по мнению многих исследователей, способствует развитию атеросклеротического процесса. Имеются значительные успехи в разработке имплантируемых дозаторов инсулина закрытого типа, работающих по принципу обратной связи.

Определенную перспективу для введения инсулина представляют инсулиновые безигольные инжекторы, которые в течение нескольких лет используются хотя и в ограниченном количестве в США. В основном это связано с высокой стоимостью таких инжекторов. Инсулин при этом под высоким давлением вводится в подкожную клетчатку. Подобные инжекторы длительное время использовались для проведения вакцинации больших групп населения (оспа и другие инфекции). Однако такие инжекторы очень громоздки и понадобились огромные усилия и большие средства для разработки индивидуальных инжекторов инсулина. Высказывались различные соображения о потенциальной опасности использования таких инсулиновых безигольных инжекторов. В частности, возможности развития при этом липоатрофии из-за травматизации подкожно-жирового слоя. Длительный опыт применения таких инжекторов развеял эти опасения. Более того, недавние сообщения (L. Jovonovic-Peterson и соавт., 1993) показывают, что у больных при использовании таких инжекторов наблюдается снижение образования аутоантител к инсулину. Необходимо подчеркнуть, что европейская группа по политике в области диабета I типа (1993) не рекомендует использовать в повседневной практике безигольные инжекторы, а носимые дозаторы (инсулиновые насосы) принять только для определенных групп больных в специализированных центрах после проведения экспертных оценок возможного их использования. Что же касается имплантируемых дозаторов, то возможно их применение только в научно-исследовательских целях.

Следует остановиться на работах последних лет, направленных на создание аналогов инсулина, т.е. соединений, созданных на основе естественных форм инсулина, но действие которых отличается от препаратов инсулина. В этом отношении первенство принадлежит фирме “Эли Лилли”. Разработанный на этой фирме аналог инсулина, названный вначале “инсулин ЛизПро”, а затем “Хумалог“, представляет собой молекулу инсулина, в которой в цепи В в положении 28 находится аминокислота лизин, а в положении 29 той же цепи – аминокислота пролин, т.е.последовательность этих аминокислот является противоположной той, которая имеет место в нормальной молекуле инсулина человека, где в 28-м положении находится аминокислота пролин, а в 29-м положении b-цепи – аминокислота лизин. Такое структурное изменение молекулы инсулина привело к изменению биологических свойств инсулина. При подкожном введении такого инсулина начало его действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия. Гипогликемический эффект инсулина “лизпро” или “хумалога” начинается уже через 15 минут и длится короче, чем инсулина человека короткого действия. М. Анциферов и др. (1995) показали, что инсулин “лизпро” с успехом применяется для терапии сахарного диабета как у взрослых, так и у детей. J. Аnderson и соавт. (1995) опубликовали сравнительные данные о применении инсулина “лизпро” и хумулина в сочетании с инсулином средней продолжительности (препарат НПХ) или длительного действия (хумулин ультралента) у 1037 больных, страдающих ИЗД. У обследованных больных обеих групп содержание глюкозы в сыворотке крови натощак практически не отличалось и составило 11,64±5,09 ммоль/л (в группе получающих инсулин лизпро) и 11,34±4,96 ммоль/л (в группе получающих хумулин короткого действия). Через 1 ч после приема пищи показатели составили 12,91±5,43 и 13,89±5,37 ммоль/л, а через 2 ч после еды – 11,16±5,30 и 12,87±5,77 соответственно. Снизилась частота случаев гипогликемии. Так, у больных, получающих лизпро, она составила 6,44±7,63 за 30 дней, а у больных, получающих хумулин короткого действия – 7,19±8,08 за тот же период. Фирма “Эли Лилли” проводит исследования и по созданию аналога инсулина средней продолжительности действия. С.Меyers и соавт. (1995) сообщили о препарате W99-S32, или WS-, который является растворимым базальным аналогом инсулина. В исследованиях на животных этот препарат,как и хумулин лента, снижал гликемию в течение 6-7 ч. В случае применения хумулина лента гликемия начиная с 8-го часа имела тенденцию к повышению, тогда как у животных, получивших препарат WS, уровень глюкозы в сыворотке крови продолжал снижаться и оставался в пределах не выше 10 ммоль/л вплоть до 16 ч. Авторы справедливо отмечают, что препарат WS-аналог инсулина средней продолжительности действия повышает безопасность интенсивной инсулиновой терапии. Фирма “Хехст” также сообщила о создании аналога биосинтетического инсулина человека под условным названием HOE-901. Растворимый аналог инсулина человека средней продолжительности действия разработан и фирмой “Ново-Нордиск” под условным названием NN-304. Все перечисленное является свидетельством того, что в ближайшее время будут получены более безопасные и более эффективные препараты инсулина или его аналоги, с помощью которых можно поддерживать строгую компенсацию диабета на протяжении длительного времени.

Осложнения инсулинотерапии.

1.Аллергические реакции. Они проявляются: а) в местной форме – эритематозная, слегка зудящая и горячая на ощупь папула или ограниченное умеренно болезненное затвердение на месте введения; б) в генерализованной форме, характеризующейся в выраженных случаях крапивницей (раньше появляющейся и больше выраженной на коже лица и шеи), зудом кожи, эрозивными поражениями слизистых оболочек рта, носа, глаз, тошнотой, рвотой и абдоминальными болями, а также повышением температуры тела и ознобом. В редких случаях наблюдается развитие анафилактического шока.

Для предупреждения дальнейшего прогрессирования как местных, так и генерализованных аллергических проявлений в подавляющем большинстве случаев достаточно заменить применявшийся инсулин другим видом (монокомпонентный инсулин свиньи заменить на инсулин человека) или заменить препараты инсулина одной фирмы на аналогичные препараты, но производства другой фирмы. Наш опыт показывает, что аллергические реакции у больных часто возникают не на инсулин, а на консервант (фирмы производители применяют для этих целей различные химические соединения), используемый для стабилизации препаратов инсулина.

Если сделать это невозможно, то до получения другого препарата инсулина целесообразно введение инсулина с микродозами (менее 1 мг) гидрокортизона, смешиваемые в шприце. Тяжелые формы аллергии требуют специального терапевтического вмещательства (назначение гидрокортизона, супрастина, димедрола, хлорида кальция).

Следует, однако, иметь в виду, что аллергические реакции, особенно местные, нередко возникают в результате неправильного введения инсулина: чрезмерная травматизация (слишком толстая или затупленная игла), введение сильно охлажденного препарата, неправильный выбор места для инъекции и т.п.

2. Гипогликемические состояния. При неправильном расчете дозы инсулина (ее завышении), недостаточном приеме углеводов вскоре или спустя 2-3 ч после инъекции простого инсулина резко снижается концентрация глюкозы в крови и наступает тяжелое состояние, вплоть до гипогликемической комы. При использовании препаратов инсулина продленного действия гипогликемия развивается в часы, соответствующие максимальному действию препарата. В некоторых случаях гипогликемические состояния могут возникнуть при чрезмерном физическом напряжении или психическом потрясении, волнении.

Определяющее значение для развития гипогликемии имеет не столько уровень глюкозы в крови, сколько быстрота его снижения. Так, первые признаки гипогликемии могут появиться уже при уровне глюкозы 5,55 ммоль/л (100 мг/100 мл), если его снижение было очень быстрым; в других же случаях при медленном снижении гликемии больной может чувствовать себя относительно хорошо при содержании сахара в крови около 2,78 ммоль/л (50 мг/100 мл) или даже ниже.

В период гипогликемии появляются выраженное чувство голода, потливость, сердцебиение, дрожание рук и всего тела. В дальнейшем наблюдается неадекватность поведения, судороги, спутанность или полная потеря сознания. При начальных признаках гипогликемии больной должен съесть 100 г булки, 3-4 кусочка сахара или выпить стакан сладкого чая. Если состояние не улучшается или даже ухудшается, то через 4-5 мин следует съесть столько же сахара. В случае гипогликемической комы больному необходимо немедленно ввести в вену 60 мл 40% раствора глюкозы. Как правило, уже после первого введения глюкозы сознание восстанавливается, но в исключительных случаях при отсутствии эффекта через 5-10 мин вводят в вену другой руки такое же количество глюкозы. Быстрый эффект наступает после подкожного введения больному 1 мг глюкагона.

Гипогликемические состояния опасны из-за возможности наступления внезапной смерти (особенно у больных пожилого возраста с той или иной степенью поражения сосудов сердца или мозга). При часто повторяющихся гипогликемиях развиваются необратимые нарушения психики и памяти, снижается интеллект, появляется или усугубляется уже имеющаяся ретинопатия, особенно у лиц пожилого возраста. Исходя из этих соображений, в случаях лабильно протекающего диабета приходится допустить минимальную глюкозурию и незначительную гипергликемию.

3. Инсулинрезистентность. Выше указывалось, что в некоторых случаях диабет сопровождается состояниями, при которых отмечается снижение тканевой чувствительности к инсулину, и для компенсации углеводного обмена требуется 100-200 ЕД инсулина и более. Инсулинрезистентность развивается не только в результате снижения количества или аффинности рецепторов к инсулину, но и с появлением антител к рецепторам или инсулину (иммунный тип резистентности), а также вследствие разрушения инсулина протеолитическими ферментами или связывания иммунными комплексами. В некоторых случаях инсулинрезистентность развивается вследствие повышения секреции контринсулиновых гормонов, что наблюдается при диффузном токсическом зобе, феохромоцитоме, акромегалии и гиперкортицизме.

Врачебная тактика состоит прежде всего в определении природы инсулинрезистентности. Санация очагов хронической инфекции (отит, гайморит, холецистит и др.), замена одного вида инсулина другим или совместное с инсулином применение одного из пероральных сахароснижающих препаратов, активное лечение имеющихся заболеваний желез внутренней секреции дают хорошие результаты. Иногда прибегают к применению глюкокортикоидов: несколько увеличивая суточную дозу инсулина, сочетают его введение с приемом преднизолона в дозе около 1 мг на 1 кг массы тела больного в день в течение не меньше 10 дней. В дальнейшем в соответствии с имеющимися гликемией и глюкозурией постепенно снижают дозы преднизолона и инсулина. В некоторых случаях возникает необходимость более длительного (до месяца и более) применения малых (10-15 мг в день) доз преднизолона.

В последнее время при инсулинрезистентности применяется сульфатированный инсулин, который менее аллергогенен, не реагирует с антителами к инсулину, но обладает в 4 раза более высокой биологической активностью, чем простой инсулин. При переводе больного на лечение сульфатированным инсулином необходимо иметь в виду, что такого инсулина требуется лишь 1/4 от дозы вводимого простого инсулина.

4. Постинсулиновые липодистрофии. С клинической точки зрения различают липодистрофии гипертрофические и атрофические. В некоторых случаях атрофические липодистрофии развиваются после более или менее длительного существования гипертрофических липодистрофий. Механизм возникновения этих постинъекционных дефектов, захватывающих подкожную клетчатку и имеющих несколько сантиметров в диаметре, до настоящего времени полностью еще не выяснен. Предполагают, что в их основе лежит длительная травматизация мелких ветвей периферических нервов с последующими местными нейротрофическими нарушениями или использование для инъекций недостаточно очищенного инсулина. При применении монокомпонентных препаратов инсулина свиньи и человека частота липодистрофий резко снизилась. Несомненно, определенное значение имеет при этом неправильное введение инсулина (частые инъекции в одни и те же области, введение холодного инсулина и последующее охлаждение области его введения, недостаточное массирование после инъекции и т.п.). Иногда липодистрофии сопровождаются более или менее выраженной инсулинрезистентностью.

При склонности к образованию липодистрофий следует с особой педантичностью соблюдать правила введения инсулина, правильно чередуя места его ежедневных инъекций. Предотвращению возникновения липодистрофий может способствовать также введение смешанного в одном шприце инсулина с равным количеством 0,5 % раствора новокаина. Применение новокаина рекомендуют также для лечения уже возникших липодистрофий. Сообщалось об успешной терапии липоатрофий обкалыванием инсулином человека.

Как отмечалось выше, в настоящее время установлен и подтвержден аутоиммунный механизм ИЗД. Рассмотренная нами инсулинотерапия является лишь заместительной. Поэтому идет постоянный поиск средств и методов лечения и излечения ИЗД. В этом направлении предложены несколько групп лекарств и различных воздействий, которые направлены на восстановление нормального иммунного ответа. Поэтому это направление получило название иммуннотерапия ИЗД.

Общая иммуносупрессия направлена на подавление гуморального иммунитета, т.е. образования аутоантител, к которым относятся цитоплазматические, клеточно-поверхностные антитела, антитела к глютаматдекарбоксилазе, к инсулину, к проинсулину и др. С этой целью применяются глюкокортикоиды, антилимфоцитарный глобулин, азатиоприн, циклоспорин А, современный цитостатик-FK-506 и облучение поджелудочной железы. По мнению большинства исследователей, это направление в лечении сахарного диабета не имеет перспективы, т.к. перечисленные препараты воздействуют лишь на конечную фазу иммунного ответа, а не на первичные патогенетические механизмы, приводящие к деструкции b-клеток поджелудочной железы.

Применение противовоспалительных препаратов: теофилин, индометацин, кетотифен. С учетом данных, полученных за последние 2 года, указывающих на патогенетическое участие в механизмах деструкции b-клеток простагландинов и оксида азота, перечисленные вещества на ранних (доклинических) этапах развития диабета могут оказывать существенное воздействие на ингибирование процессов, результатом которых является уменьшение и исчезновение b-клеток поджелудочной железы.

Неспецифические иммуномодуляторы, к которым относятся плазмаферез, трансфузия лейкоцитов и лимфоцитов, введение g-глобулина, фактора переноса, a-интерферона, использование левамизола, циамексона, метизопринола (инозин пранобкса), тимических препаратов и гормонов (тималин, тактивин, тимостимулин, томопоэтин и др.), фотофореза (ультрафиолет активированный 8-метоксипсораленом), также показали определенную эффективность в профилактике и терапии диабета на ранних стадиях его развития.

С этой же целью применяется полуспецифическая иммунотерапия, которая включает использование моноклональных антибластных антител (CBL-1), моноклональных антител к CD3+(Т-лимфоциты), моноклональных антител к Т12 (зрелые Т-лимфоциты), моноклональных антител к интерлейкину-2 (IL-2), моноклональных антител к CD4 (Т-хельперы), антител к CD5-рицин А цепи иммунотоксина и интерлейкина-2 (IL-2), конъюгированного с дифтерийным токсином.

Более перспективным является использование веществ, предохраняющих b-клетки (небольшие дозы инсулина), и ликвидаторов свободных радикалов (никотинамид, витамин Е и другие антиоксиданты).

Лечение пероральными сахароснижающими препаратами. Среди различных групп препаратов, влияющих на нормализацию углеводного обмена при сахарном диабета, следует выделить следующие: 1) препараты, действие которых направлено на снижение абсорбции глюкозы в кишечнике; диета с низким гликемическим индексом; волокна и клетчатка в виде пищевых добавок; ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза, глюкобай, эмиглитат, миглитол); гуарем, глюкотард и др.; 2) препараты, непосредственно стимулирующие образование инсулина или усиливающие его секрецию посредством увеличения образования аденилатциклазы, ингибирования фосфодиэстеразы, ферментов, влияющих на количество цАМФ, активность К+- и Са+-каналов. Помимо традиционных препаратов сульфонилмочевины 1-й и 2-й генерации, в настоящее время применяются глимепирид (амарил – препарат сульфонилмочевины 3-й генерации), производные ацил-амино-алкил-бензойной кислоты – меглитинид (препарат НВ699), репаглинид (AG-EE623 ZW) и препарат KAD-1229;3) препараты, потенцирующие секрецию инсулина: GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и ЖИП, или глюкозозависимый инсулинотропный пептид; антагонисты a2-рецепторов, производные имидазола, мидаглизол и МК-912; карбоксимидалиды: вещество морфолино (BTS-67582) и сульфонилгидантоин (М-16209); 4) инсулин-миметические вещества: соли ванадия- ванадат (V5+) и ванадил (V3+); диоксифренолицин, витамин К, спермин, диамид, пероксиды; окадаиновая кислота и форбол эфиры, дихлорацетат и его эфиры, глиоксилаты и окилаты; 5) препараты, усиливающие метаболизм глюкозы независимо от инсулина: цинк, марганец, магний, селен, ртуть, кадмий, хром; 6) вещества-потенциаторы действия инсулина (повышающие чувствительность к инсулину): глитазоны или тиазолидинедионы- циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон; фрагменты СТГ человека (hGH 8-13 и hGH 6-13); ингибиторы контринсулиновых гормонов- аналоги глюкагона, сульфонамидо-бензамид (V и B 398890A), аналоги соматостатина.

Повсеместно применяемые в настоящее время сахароснижающие препараты делятся на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды.

Большое разнообразие сахароснижающих препаратов производных сульфонилмочевины связано с различием радикалов у фенольного кольца. В зависимости от фармакодинамической активности препараты сульфонилмочевины условно делят на препараты первого поколения (толбутамид, карбутамид, цикламид, хлорпропамид), суточные терапевтические дозы которых составляют несколько граммов, и второго поколения (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон), проявляющие свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньше по сравнению с препаратами сульфонилмочевины первой генерации. В этой связи различные побочные действия встречаются значительно реже при использовании препаратов сульфонилмочевины II генерации. В соответствии с федеральной программой “Сахарный диабет“ для лечения ИНЗД рекомендуется применение только препаратов сульфонилмочевины II поколения. Препараты II генерации иногда оказываются эффективными у больных, обнаруживающих определенную резистентность к сульфонилмочевинным препаратам I поколения, особенно после их более или менее длительного употребления. Некоторые вещества (в частности, хлорпропамид) циркулируют в крови и выделяются с мочой в неизмененном виде, однако большинство из них распадается в печени и уже в виде неактивных или малоактивных по отношению к углеводному обмену соединений выделяется почками. Толбутамид (бутамид) и букарбан (карбутамид) полностью (т.е. 100%) экскретируются почками. Препараты II генерации экскретируются почками в 50-65%, тогда как лишь 5% гликвидона (глюренорма) выделяется почками, а остальное количество- через желудочно-кишечный тракт.

Механизм действия препаратов сульфонилмочевины сложен и обусловлен их центральным и периферическим действием. Центральное действие их на островки поджелудочной железы объясняется стимуляцией секреции инсулина, улучшением чувствительности b-клеток к гликемии, что приводит в конечном итоге к улучшению секреции инсулина. Комплексирование препаратов сульфонилмочевины с рецепторами мембраны b-клеток или метаболизм глюкозы внутри b-клетки приводит к генерации АТФ и закрытию АТФ-чувствительных К+-каналов. Повышение внутриклеточного калия способствует деполяризации мембраны b-клетки и открытию вольтаж-чувствительных Са++-каналов и вхождению в клетку ионов кальция и повышению его концентрации, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина из b-клеток процессом эмиоцитоза (экзоцитоза). Препараты сульфонилмочевины оказывают различное инсулинстимулирующее действие. Показано, что глибенкламид оказывает синергическое с глюкозой действие на стимуляцию секреции инсулина. В отличие от толбутамида, оказывающего быстрое, но непродолжительное стимулирующее влияние на высвобождение инсулина, после приема глибенкламида отмечается более продолжительная его секреция. Кроме того, установлено, что высвобождение инсулина происходит продолжительнее после введения глюкозы и глибенкламида в отличие от глюкозы и толбутамида. Таким образом, считается, что препараты этой группы являются специфическим стимулятором для b-клеток инсулярного аппарата и усиливают высвобождение инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, препараты сульфонилмочевины восстанавливают физиологическую чувствительность b-клеток к гликемии и являются как бы своеобразным пусковым фактором, после чего секреция инсулина находится уже под влиянием гликемии.

Препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Они увеличивают утилизацию глюкозы в печени и мышцах с усилением образования в них гликогена, т.е. уменьшается выход глюкозы из печени и увеличивается эффективность действия эндогенного инсулина. Механизм действия этих препаратов на углеводный обмен объясняется также потенцированием ими действия как эндогенного, так и экзогенного инсулина путем улучшения инсулинрецепторного взаимодействия, увеличения рецепторов к инсулину и восстановлением трансдукции пострецепторного сигнала. Правда, последняя точка зрения разделяется не всеми исследователями.

Наиболее эффективным препаратом сульфонилмочевины является глибенкламид. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия – до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в 2 неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза 20-25 мг), которую назначают в два, реже в три приема за 30-60 мин до еды. На отечественном рынке хорошо зарекомендовали себя препараты этой группы – даонил и манинил. Оба препарата выпускаются в таблетках по 5 мг. Однако фирма “Берлин-Хеми” в последнее время выпускает манинил не только в таблетках по 5 мг, но и в таблетках по 3,5 и 1,75 мг, представляющих собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать длительно его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия.

Глипизид (минидиаб) по силе гипогликемического действия соответствует глибенкламиду, быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, а гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч (в США этот препарат производится под названием “глютрол”, а его новая лекарственная форма глютрол ХL обладает длительностью действия 24 ч). Препарат инактивируется в печени с образованием 4 метаболитов, не обладающих гипогликемическим действием; экскретируется около 90% с мочой (причем около 5% в неизмененном виде), остальная часть (10-15%) – через желудочно-кишечный тракт.

Гликлазид (диабетон, диамикрон, предиан) является также препаратом второго поколения. Он происходит от комбинации радикала сульфонилмочевины и азотсодержащего гетероциклического кольца с внутрикольцевой мостиковой связью; это новое химическое вещество, которое, помимо сахаропонижающего действия, оказывает выраженное влияние на гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. В наших исследованиях (совместно с Е.И. Соколовым, Г.А Голубятниковой и др.) по изучению влияния гликлазида на различные аспекты системы гемостаза и микроциркуляции было показано, что под влиянием лечения у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии диамикрона (гликлазида) на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшению вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации.

При исследовании биомикроскопической картины бульбарной конъюнктивы после месячного курса лечения диамикроном выявлена положительная динамика: улучшилась васкуляризация конъюнктивы, становился непрерывным кровоток в микрососудах, уменьшились признаки микрозастоя, не обнаруживалось агрегатов в микроваскулярном русле у большинства больных. На фоне лечения диамикроном значительно улучшились реологические свойства крови, функциональное состояние тромбоцитов, эритроцитов и их метаболизм. Тромбоциты даже при искусственно вызываемой агрегации теряли способность к формированию плотных конгломератов. Таким образом, гликлазид, помимо сахароснижающего действия, которое несколько ниже, чем у глибенкламида, влияет на гематологические показатели, систему гемостаза, состояние и микроциркуляцию мелких сосудов. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликлазид полностью всасыватся в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация его в крови выявляется через 2- 6 ч после приема препарата. Терапевтическая доза гликлазида составляет 80-320 мг/сут. Таблетка диабетона содержит 80 мг гликлазида. Период полураспада гликлазида в организме составляет 12 ч; 65% гликлазида выделяется в виде метаболитов с мочой и 12% через желудочно-кишечный тракт.

Гликвидон (глюренорм) является также производным сульфонилмочевины и отличается от препаратов этой группы тем, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5%- через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие глюренорма слабее по сравнению с перечисленными препаратами. Однако он может быть применен у больных ИНЗД и начальными проявлениями диабетической нефропатии. Глюренорм выпускается в таблетках по 30 мг, терапевтические дозы составляют 30-120 мг/сут.

Глимепирид (амарил, новый препарат фирмы “Хехст”) является сульфонилмочевинным препаратом III генерации. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 ч), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначают один раз в день в дозе 1-2 мг. Максимально рекомендованная доза – 4-8 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

Показания и противопоказания к лечению сахароснижающими препаратами. Гипогликемический эффект сахароснижающих препаратов проявляется главным образом у больных ИНЗД, поэтому применение препаратов сульфонилмочевины показано у больных этой формой диабета с нормальной или избыточной массой тела, а также у больных с нормальной или избыточной массой тела, у которых компенсация углеводного обмена была достигнута дозой инсулина не более 20-30 ЕД в день..

В некоторых случаях длительное лечение препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению чувствительности к ним больных и дальнейшее увеличение дозы не дает эффекта. При этом показана замена одного препарата другим, желательно из другого поколения. Если и после замены препарата терапевтический эффект остается по-прежнему недостаточным, прибегают к комбинированному лечению препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами.

Абсолютными противопоказаниями к назначению препаратов сульфонилмочевины являются наличие кетоацидоза, прекоматозное состояние и диабетическая кома. Беременность и лактация, присоединение какого-либо инфекционного заболевания, необходимость оперативного вмешательства, развитие трофических поражений кожи, появление симптомов развивающейся почечной или печеночной недостаточности, а также прогрессирующее похудание больного являются временным или постоянным противопоказанием к дальнейшему продолжению лечения препаратами сульфонилмочевины (даже при хорошей компенсации диабета).

Разовые и суточная дозы подбираются индивидуально при условии ежедневного (а иногда и несколько раз в день) исследования уровня глюкозы в крови и моче. Сделать вывод о правильности выбора препарата можно уже к концу первой недели; критериями для этого служат нормогликемия и аглюкозурия при хорошей переносимости препарата в допустимой дозировке. Как уже отмечалось, при отсутствии хорошего терапевтического эффекта не рекомендуется чрезмерно увеличивать разовые и суточную дозы препарата, а лучше заменить его или сочетать с бигуанидами, которые потенцируют сахароснижающий эффект препаратов сульфонилмочевины. Если и их сочетание окажется недостаточно эффективным, следует к применяемой комбинации пероральных препаратов добавить инсулин в дозе, достаточной для достижения компенсации, обычно 16-20 ЕД в сутки.

Учитывая, что продолжительность действия препаратов I поколения (кроме хлорпропамида) составляет 10-12 ч, их назначают обычно 2 раза в сутки, утром и вечером, или даже 3 раза. Препараты сульфонилмочевины II поколения также назначают 1-3 раза в сутки в зависимости от величины суточной глюкозурии.

Возможные осложнения: диспептические расстройства, аллергические реакции, гипогликемия, реже лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, токсический гепатит.

Вторую группу пероральных сахароснижающих препаратов составляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин, глибутид, адебит, силубин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50 % экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови больных, страдающих ожирением и ИНЗД. Бигуаниды оказывают, по данным некоторых авторов, некоторое аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее влияние инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз). Наиболее часто лактатацидоз встречается при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется в клинической практике. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глиформин, глюкофаж). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55 г в день).

В последние годы получены новые данные о механизме действия метформина. Считалось, что метформин уменьшает скорость абсорбции глюкозы из кишечника. Однако, как показали новые исследования, метформин повышает утилизацию глюкозы в кишечнике. J. Bailey и соавт. (1994) установили, что у экспериментальных животных при гипергликемических гиперинсулинемических состояниях метформин на 60% увеличивал утилизацию глюкозы в кишечнике, тогда как в поясничной области всего на 40%. Одновременно метформин усиливал образование лактата в кишечнике посредством повышения анаэробного обмена глюкозы. Интересно, что концентрация метформина в стенке кишечника почти в 100 раз превышает его уровень в плазме крови, а в слюнных железах, почках и печени – в 2 раза, тогда как в скелетных мышцах и мышце сердца содержание метформина соответствовало концентраций в плазме крови или было несколько выше. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется как глюконеогенный субстрат для образования глюкозы, что препятствует возможному развитию гипогликемии. Метформин также улучшает метаболизм инсулина в печени без количественного его поглощения и не влияет на скорость печеночного кровотока (A. Signore и соавт., 1995).

В одной из первых работ, посвященных изучению механизма действия метформина, D.Galuska и соавт. (1991) установили, что инсулинрезистентность скелетных мышц (in vitro исследования биоптатов мышц) у больных с ожирением или диабетом связана с уменьшением количества глюкозных транспортеров, а повышение утилизации глюкозы, наблюдаемое под воздействием метформина, связано с увеличением количества глюкозных транспортеров в клетках-мишенях. Клеточные механизмы действия метформина на повышение утилизации глюкозы опосредуются через его влияние на транслокацию глюкозных транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану клетки, что и сопровождается стимуляцией поглощения глюкозы мышцами при отсутствии влияния на транспорт аминокислот (H. Hundal и соавт., 1992). При ИНЗД выявляется снижение количества как глюкозных транспортеров 2-го типа (ГЛЮТ-2) в b-клетках, что влияет на процессы секреции инсулина (J. Milburn и соавт. 1993), так и глюкозных транспортеров 4-го типа (ГЛЮТ-4) в мышцах и жировой ткани. Метформин, улучшая течение диабета у экспериментальных животных, не нормализует при этом сниженное количество ГЛЮТ-4 в скелетных мышцах (A. Handberg и соавт., 1993). Однако в жировой ткани под влиянием метформина восстанавливается количество ГЛЮТ-4, что сопровождается усилением утилизации глюкозы (I. Kozka и J. Holman, 1993). Кроме того, как показали A.Hamaann и соавт. (1993), метформин способствует синтезу транспортера глюкозы 1-го типа (ГЛЮТ-1).

Таким образом, доказано, что сахароснижающее действие метформина связано с его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. Количество глюкозных транспортеров увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинрезистентности у больных ИНЗД под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. У больных при лечении метформином наблюдается снижение веса в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови, что положительно сказывается на течении макроангиопатии.

Что касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуанидов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1975 г., а затем и в других странах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей активностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из механизма его действия, перед другими бигуанидами. Вот почему в 1995 г. в США (по решению Food and Drug Administration) спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов разрешено клиническое применение только метформина (M. Stumvoli и соавт., 1995). Метформин (сиофор) в сочетании с приемом сульфонилмочевинных препаратов позволяет компенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета.

Показания и противопоказания к лечению бигуанидами. Лечение бигуанидами (метформин) дает хороший результат у лиц, страдающих ИНЗД, при избыточной массе тела. Эти препараты применяются одни или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и инсулинотерапией. Бигуаниды показаны также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфонилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинрезистентности (в сочетании с инсулином).

Противопоказаниями к применению бигуанидов являются инсулинзависимый диабет, кетоацидоз, почечная недостаточность (с повышением уровня креатинина в плазме крови до 113 мкмоль/л и выше), нарушение функции печени, склонность к злоупотреблению алкоголем, сердечная недостаточность, коллапс, заболевания легких, сопровождающиеся дыхательной недостаточностью, поражения периферических сосудов (гангрена), а также преклонный возраст.

Как и препараты сульфонилмочевины, бигуаниды подлежат отмене при беременности и лактации, в случае присоединения инфекционных заболеваний, предстоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значительно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспептические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту проходят при снижении разовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивного лечения. Чаще всего молочнокислый ацидоз развивается при больших дозах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сердечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечисленные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Ингибиторы a-глюкозидаз. Это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидрализуются специфическими ферментами (гликозидазами: b-глюкуронидаза, b-глюкозаминидаза, a-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия- ингибирования глюкозидаз глюкобай улучшает периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Нами (М.И. Балаболкин и др., 1994) проводилась сравнительная оценка действия глюкобая (акарбоза, фирмы “Байер”) и плацебо двойным слепым методом у 120 больных ИЗД и 180 больных ИНЗД. Препарат или плацебо назначали по 50 мг/сут, затем увеличивали прием до 2 раз в сутки в первые две недели, а затем по 100 мг 3 раза в день.

Глюкобай снижает абсорбцию большинства углеводов, таких, как крахмал, декстрины, мальтоза и сахароза. Глюкобай является аналогом олигосахаридом, который имеет высокую аффинность (более чем в 1000 раз) к дисахаридам кишечника. Это конкурентное угнетение a-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови. При приеме препарата отмечалось статистически недостоверное снижение гликемии натощак. Однако снижение гликозилированного HbA1 (с 10,12±0,2 до 7,95±0,16%) и постпрандиальной гликемии было статистически достоверным. Масса тела у больных, получавших глюкобай, уменьшилась на 2,8 кг (на плацебо-2,0 кг). У больных ИНЗД под влиянием проводимого лечения содержание в сыворотке крови триглицеридов уменьшилось на 13,3%, холестерина – на 9,8% (в группе плацебо – на 7,9 и 5,3% соответственно; разница статистически недостоверна). У больных ИЗД перечисленные показатели (гликемия натощак и постпрандиальная, уровень HbA1, небольшое снижение дозы инсулина) под влиянием приема глюкобая улучшились, но эти изменения были статистически недостоверны. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что глюкобай (псевдотетрасахарид, ингибитор a-глюкозидаз) высокоэффективен при лечении больных ИНЗД, снижая одновременно как показатели углеводного обмена, так и уровень липидов в крови. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных сахарным диабетом II типа в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только с помощью диеты и адекватной физической нагрузки.

Обычные дозы глюкобая составляют от 50 мг в день при постепенном повышении дозы до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт желудочно-кишечного тракта, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии глюкобаем отсутствует гипогликемия. Если глюкобай применяется в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, риск гипогликемии выше, чем только при приеме указанных препаратов. При наличии гипогликемии в этих случаях (комбинированная терапия с инсулином или препаратами сульфонилмочевины) для ликвидации последней необходимо рекомендовать прием глюкозы, а не сахара, как во всех других случаях. Это связано с тем, что принятая сахароза при ингибированных под влиянием глюкобая a-глюкозидазах не может быть гидрализована в кишечнике до глюкозы.

Потенциаторы (или сенситизаторы) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы (циглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон). Один из препаратов этой группы – троглитазон улучшает действие инсулина в печени, жировой и мышечной тканях, снижает гипергликемию и инсулинемию у больных ИНЗД, а также улучшает толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию у больных с ожирением. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности применения препарата.

Современный алгоритм лечения сахарного диабета II типа включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта дополнительное применение глюкобая (акарбозы). При ожирении могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема глюкобая при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м2 и более) проводят комбинированное лечение с метформином (сиофором) или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м2). Возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Указанные препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при сахарном диабете II типа являются: отсутствие компенсации сахарного диабета при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз (глюкобай), бигуанидами или препаратами сульфонилмочевины и так называемая вторичная инсулинрезистеннтность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины встречается у 5-20 % больных, страдающих сахарным диабетом, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. C. Efendic (1989) установил, что вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года – у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить ее механизмы. Так, среди больных со вторичной резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам выявлялась группа больных, имеющих определенные характерные особенности. Эту группу составляют больные в возрасте 25-35 лет, у которых сахарный диабет после манифестации протекал по инсулиннезависимому типу, т.е. в начале болезни для компенсации углеводного обмена было достаточно соблюдения диеты, в дальнейшем по мере прогрессирования процесса были необходимы пероральные антидиабетические препараты, а затем развивалась вторичная резистентность к ним. У таких больных уже при манифестации диабета определялись различные антитела (ICA, антитела к глютаматдекарбоксилазе и др.) к антигенам островка поджелудочной железы. Это медленно прогрессирующий подтип сахарного диабета I типа, который по предложению T. Tuomi и соавт. (1993) принято называть LADA-подтипом (Latent autoimmune diabetes of adults). Таких больных необходимо переводить на инсулинотерапию.

У большинства больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные диабетом II типа с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинозависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуются в этих случаях две лечебные тактики. Первая – полный перевод больных на инсулинотерапию в течение непродолжительного времени (2,5-4 месяца). Этого бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и восстановления чувствительности b-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации сахарного диабета в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Нами для лечения больных сахарным диабетом II типа со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия лента, монотард, протофан и др.). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходится на утренние часы или на период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глибенкламид-манинил, даонил и др. в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид – диабетон, диамикрон в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД и увеличивать по 2-4 ЕД через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Следует также помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином и через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить путем многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Этим требованиям отвечают препараты инсулина фирмы “Ново-Нордиск”: микстард 10 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия 10:90), микстард 20 (соотношение соответственно 20:80) и микстард 30 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Эли Лилли”: профиль №1 (соотношение инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности 10:90), профиль №2 (соотношение соответственно 20:80), профиль №3 (соотношение соответственно 30:70); препараты фирмы “Берлин-Хеми” – профиль №1, №2 и №3 (соотношение идентичное как и в профилях фирмы “Эли Лилли); препараты фирмы “Хехст”: инсуман -Н-15 (инсулин короткого действия 15% и инсулина средней продолжительности 85%), инсуман депо-Н (инсулин короткого действия 25% и инсулин средней продолжительности-75%). Указанные препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и ужином.

Помимо этого, режим 2-кратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином – препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 часа) – инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25 % и 75%), а вечером 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля сахарного диабета I типа, применялся и для лечения больных сахарным диабетом II типа. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия (ультралента, ультратард). Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом 2-кратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета II типа требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД/кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД/кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для сахарного диабета II типа. При достижении компенсации диабета в таких случаях потребность в инсулине уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

В последнее время в нашей практике имелись случаи значительной инсулинорезистентности, при которой компенсацию диабета невозможно было получить как при инсулинотерапии в суточной дозе, превышающей 1 ЕД/кг, так и при комбинированной терапии (инсулин + сульфонилмочевинные препараты или инсулин + бигуаниды). Удовлетворительной компенсации диабета со снижением массы тела удалось достичь лишь комбинацией инсулинотерапии с глюкобаем (акарбозой). В этой связи целесообразно шире использовать ингибиторы глюкозидаз (глюкобай, акарбозу) в лечении сахарного диабета II типа вообще и при значительной инсулинорезистентности в сочетании с инсулинотерапией в частности.

Лечение диабетической микроангиопатии. Поскольку основным фактором, участвующим в развитии ангиопатии при диабете, является гипергликемия, становится понятным, какое значение имеет правильное лечение диабета, а именно обеспечение компенсации нарушений углеводного обмена – нормогликемии и аглюкозурии. Рекомендуется диета с ограничением жиров и насыщения белками. Наряду с этим целесообразно назначение мискклерона, препаратов никотиновой кислоты, компламина, анаболических стероидов, а также лекарственных веществ, обладающих протеолитическими свойствами (лидаза, ронидаза), влияющих на проницаемость сосудистой стенки (докмиум, продектин, стугерон и др.) или внутрисосудистое свертывание (гепарин, ацетилсациловая кислота, курантил, диамикророн).

Нами (совместно с Е.И.Соколовым и др.) изучалось влияние одновременного приема курантила, фетина и глютаминовой кислоты на показатели гемостаза у больных сахарным диабетом и получен хороший эффект, который после месячного курса приема указанных препаратов (каждого препарата по 1 таблетке 3 раза в день) сохранялся в течение до 2 месяцев.

Для снижения уровня липидов в сыворотке крови рекомендуется применение ингибиторов холестерина (3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А-редуктазы) – ловастатин, мевакор и другие аналоги, а также автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта и слизистых оболочек – “электронный нормализатор”.

Показано применение антиоксидантов (a-токоферол, селен и др.) и ингибиторов поли(АДФ-рибозо)синтазы, к которым относится никотинамид. Нормализуя липидный состав и удаляя избыточное количество свободных радикалов мембран клеток, включая b-клетки, они улучшают функциональную активность различных органов и систем.

Трентал (пентоксифилин) в дозах 1000-1200 мг/сут перорально оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию и течение микроангиопатии, включая ретинопатию. Улучшают течение микроангиопатии и другие препараты: доксиум (добезилат кальция), дицинон, тиклопидин и др.

В последние годы хороший эффект на течение микроангиопатии (нефропатии, ретинопатии) отмечен при применении сулодексида- низкомолекулярного гепарина из группы гликозаминогликанов. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента рекомендуется применять уже на самых ранних стадиях диабетической нефропатии. Препараты этой группы (капотен, эналаприл или ренитек, рамиприл или тритаце, периндоприл или престариум устраняют не только центральную гипертензию, но и внутриклубочковую гипертензию, блокируя образование ангиотензина II, обеспечивая расширение выносящей артериолы клубочка и снижение гидростатического давления внутри капилляров клубочка. Для лечения диабетической ретинопатии в пролиферативной стадии широко используется лазерная коагуляция.

Интенсивно проводятся исследования по созданию имплантируемой искусственной поджелудочной железы. Однако трудности создания такого аппарата связаны не только с разработкой миникомпьютера, но и с созданием сенсора, способного в течение длительного времени регистрировать без искажений концентрацию глюкозы в межклеточной жидкости, т.е. в месте имплантации сенсора.

В настоящее время разработана и применяется аппаратура открытого типа, отличающаяся от закрытого типа – биостатора. Если в биостаторе инфузия инсулина осуществляется в соответствии со значениями уровня гликемии, определяемыми каждые 30-40 с, то в аппаратуре открытого типа (носимые дозаторы) режим инфузий инсулина устанавливается в клинических условиях врачом и в дальнейшем после обучения изменяется самим больным в зависимости от времени приема пищи. Применение больными аппаратуры открытого типа в течение 2-3 лет показало, что при этом легче достигается компенсанция диабета, особенно при лабильным его течении, и удается избежать в течение суток значительных перепадов уровня глюкозы в крови, что способствует стабилизации, а в некоторых случаях даже обратному развитию микроангиопатии (ретиопатия, нефропатия). В аппаратуре открытого типа применяется только простой (или короткого действия) инсулин. Изменяя ритм его инфузии, можно достичь увеличения инсулинемии именно в тот период, когда наблюдается максимальная абсорбция глюкозы из желудочного-кишечного тракта после приема пищи.

Проводятся исследования по получению перорального инсулина, комплексированного на липосомах. Однако эти исследования еще далеки от возможности применения этих препаратов в клинической практике.

В России и за рубежом проводятся трасплантации b-клеток островков поджелудочной железы больным ИЗД. Более или менее удовлетворительные результаты получены при трансплантации этих клеток в печень, при введении суспензии культуры b-клеток в воротную (портальную) вену. Подобная процедура позволяет значительно снизить (на 30%) дозу экзогенного инсулина. Однако положительный эффект от трансплантации b-клеток кратковременен (3-4 мес.).

Несмотря на сравнительную простоту метода пересадки b-клеток или островков (аллотрансплантация или ксенотрансплантация), функционирование пересаженных b-клеток непродолжительно, в связи с чем приходится проводить неоднократные повторные операции, но ни в одном случае не удалось добиться такого улучшения углеводного обмена, которое не требовало бы инъекций экзогенного инсулина (дозу инсулина можно было лишь снизить). Каждая трансплантация островковых клеток (чужеродных белков) – это своего рода дополнительная иммунизация, стимулирующая иммунные и аутоиммунные механизмы ИЗД. Поэтому при решении вопроса о возможной пересадке островков или b-клеток необходима идентификация антигенов гистосовместимости у будущих доноров и реципиентов.

Важным является подбор донорских клеток, идентичных по генам системы HLA клеткам реципиента. Кроме того, необходим минимум количества трансплантируемых клеток (не менее 340-360 тыс), а также применение иммуносупрессивных препаратов.

Частичная или полная пересадка поджелудочной железы часто проводится одновременно с пересадкой почек. В этой области достигнуты значительные успехи, но серьезной проблемой остается проблема отторжения пересаженных органов и окончательное ее решение связано с дальнейшими успехами трансплантации органов и тканей. Обнадеживающим в этом плане является генная терапия, возможность применения которой доказана прогрессом генномолекулярных технологий.