|
По клинической значимости препараты группы b-адреноблокаторов (БАБ), точнее – блокаторов b-адренорецепторов, занимают одно из главных мест в лечении больных со стабильной стенокардией, а точнее – больных атеросклеротической болезнью сердца и синдромом хронической коронарной недостаточности как с клинически выраженной стенокардией, так и с безболевой ишемией миокарда.
Механизм действия
БАБ блокируют b-адренорецепторы, расположенные в различных органах. Различают 2 вида b-адренорецепторов. Первые расположены в сердце и островковой части поджелудочной железы, вторые – в стенках артерий, легких и мочевом пузыре. Действие БАБ станет более понятным из данных табл. 1, в которой показано, к каким результатам приводит захват b-адренорецепторами катехоламинов. Именно вслед за этим фактом и наступают симпатомиметические реакции в организме. Как видно, при этом увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС), усиливается сократимость желудочков и предсердий, функция автоматизма узлов и ускоряется проводимость импульса по проводящей системе сердца. Параллельно происходит расширение артерий, бронхов, усиливается выброс инсулина, расслабляется гладкая мускулатура мочевого пузыря.
Блокируя b-адренорецепторы, БАБ приводят к ослаблению указанных эффектов иногда вплоть до появления противоположного эффекта. Так, при передозировке БАБ наблюдаются патологическая брадикардия и блокада проводимости и импульсов, бронхоспазм и т.д.
Классификация
По своим фармакодинамическим свойствам БАБ неоднородны. Среди них выделяют так называемые кардиоселективные (бисопролол, атенолол, бетаксолол, эсмолол, метопролол), которые в гораздо меньшей степени оказывают воздействие на другие органы (в основном бронхи). Это позволяет уменьшить частоту бронхоспазмов при применении этих БАБ и в какой-то степени расширить их применение при сопутствующей бронхиальной патологии. Следует помнить, что понятие кардиоселективности достаточно условно. Она проявляется только при применении малых доз указанных препаратов. В средних и высоких дозах селективные БАБ так же, как и другие, блокируют b-адренорецеп торы, расположенные в мускулатуре бронхов, и провоцируют бронхоспазм.
Есть и другие различия. Кроме преимущественного воздействия на b 1- или b2-адренорецепторы, некоторые из БАБ еще обладают так называемой внутренней симпатомиметической активностью (ВСМА), т.е. вместо антагонистической они обладают частичной агонистической активностью, за счет чего некоторые эффекты классических БАБ ослабевают. К таким БАБ относятся ацебутолол, карведилол, лабетолол, окспренолол, пенбутолол и пиндолол (табл. 2, 3).
Фармакологическое действие
Чтобы понять, каким образом БАБ оказывают положительное воздействие на больных с ИБС и стенокардией, следует выяснить, к какому конкретному суммарному эффекту приводят отдельные эффекты БАБ.
Схематично это представлено в табл. 4 и на схеме. Как видно, конечным и самым главным эффектом БАБ является снижение потребности миокарда в кислороде при сохраняющемся в условиях ИБС недостатке кровоснабжения миокарда. Уменьшение работоспособности за счет снижения ЧСС и АД, приводящее к меньшей потребности в кислороде, особенно важно в условиях физического напряжения. Уменьшение затрат энергии (и кислорода) при выполнении одной и той же работы до и на фоне лечения и является важнейшим достоинством БАБ.
Свойствами препаратов этой группы, имеющими опосредованное значение в уменьшении ишемии миокарда, являются способность снижать высокие уровни АД в покое, существенно уменьшать гипертензивные реакции при физических и психоэмоциональных нагрузках. Эти свойства БАБ особенно важны при лечении больных стенокардией с сопутствующей артериальной гипертонией. Кроме того, БАБ положительно влияют на хронотропную функцию миокарда, снижая и уменьшая ее гиперфункцию при психических и физических напряжениях. Видимо, эти действия БАБ обусловливают и их антиаритмический эффект, проявляющийся в подавлении суправентрикулярных нарушений ритма сердца, эпизодов желудочковой экстрасистолии. Антиаритмический эффект БАБ частично обусловлен мембраностабилизирующим (хинидиноподобным) эффектом, присущим отдельным БАБ (пропранололу, ацебуталолу, бетаксололу, окспренололу).
В России зарегистрированы и находятся в продаже более полусотни лекарственных форм БАБ. Врачу трудно оперировать ими всеми в клинической практике, тем более что только небольшая часть из них прошла широкую клиническую практику и в соответствии с требованиями медицины, основанными на неоспоримых доказательствах, подтвердила свою стратегическую (сокращение кардиальной, а иногда и общей смертности, снижение числа нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) и других осложнений) и тактическую (уменьшение числа приступов стенокардии, эпизодов ишемии и их продолжительности по данным нагрузочных проб и двухсуточного мониторирования ЭКГ) эффективность.
Исследования, посвященные b-адреноблокаторам
BHAT
Рассмотрим результаты наиболее доказательных исследований. BHAT (b-bloker Heart Attack Trial) – рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, имевшее целью изучить влияние пропранолола на течение ИБС и смертность в течение первого года после острого ИМ. В исследование было включено 3837 больных (1916 получали пропранолол, 1921 – плацебо). Рандомизация была произведена на 5–21-й день от начала ИМ, доза пропранолола составляла 60 или 80 мг 3 раза в день. Общая смертность за 25 мес наблюдения равнялась 7,2% в группе пропранолола и 9,8% в группе плацебо (снижение 26%; р<0,005). Внезапная смерть сократилась на 28% (р<0,05). В подгруппе больных высокого риска снижение риска смерти было особенно выраженным – 46% (р<0,01) (Viscoli и соавт., 1993).
SMT
SMT (Stockhоlm Metoprolol Study) – стокгольмское исследование эффективности метопролола у больных, перенесших ИМ. Через 11–18 дней после перенесенного ИМ 301 больной был рандомизирован в основную (154 человека) и контрольную (147 человек) группы. Больные основной группы в течение 3 лет получали метопролол по 50 мг 3 раза в день в первые 3 дня лечения, далее по 100 мг. По окончании трехлетнего периода лечения они продолжали наблюдаться еще в течение 2–7 лет. В группе метопролола число смертей от всех причин за 3 года было меньше на 34%, а от ИБС – на 23%. Под влиянием лечения отмечалось достоверное уменьшение числа внезапных смертей, нефатальных ИМ и других осложнений, связанных с атеросклерозом; у больных были значительно реже желудочковые нарушения ритма. Особенно благоприятны были результаты у лиц, страдавших сопутствующей артериальной гипертонией.
В контрольной группе из 41 больного за 3 года скончались 24 больных, а в группе метопролола из 35 умерли 8 больных (р<0,01) (Olsson и соавт., 1985).
MIAMI
В исследовании MIAMI (Metoprolol in Acute Myocardial Infarction trial; 1990, 1991) 2877 больных острым ИМ получали в первые 2 нед метопролол в дозе 200 мг/сут, а 2901 аналогичный больной в контрольной группе получал плацебо. В группе плацебо отмечено 143 (4,9%) случая смерти, в группе метопролола – 123 (4,3%) случая; разница оказалась недостоверной. Но в подгруппе больных с высоким риском смертность при лечении метопрололом оказалась на 29% меньше, чем в аналогичной подгруппе лиц, получавших плацебо.
МАРНY
В иследовании МАРНY (Metop rolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives Study) – изучали метопролол в качестве средства вторичной профилактики у лиц с артериальной гипертензией (диастолическое АД 100–130 мм рт.ст. при включении в исследование). В исследование было включено 3234 больных, наблюдавшихся до 10 лет (в среднем 5 лет). Из них 1609 больных получали метопролол в дозе 174 мг в 1 день в среднем, 1625 – плацебо. Больным обеих групп при необходимости добавляли в качестве супутствующей терапии диуретики (тиазиды).
Оказалось, что риск новых сердечно-сосудистых “случаев” был значительно ниже в группе метопролола по сравнению с группой получавших диуретики (р<0,04). Общая смертность была существенно ниже в основной группе (65 против 83; р=0,02).
Особенно выраженную разницу наблюдали в числе смертей от всех сердечно-сосудистых причин (р<0,005), коронарной смерти (р=0,04), смерти от инсульта (р=0,04) в пользу больных основной группы. Лечение метопрололом нивелировало у больных отрицательное воздействие курения на сердечно-сосудистую систему – в этой группе больных смертность от сердечно-сосудистых причин была достоверно ниже у тех, кто получал метопролол, нежели диуретики (Olsson и соавт., 1991).
ASIST
ASIST – рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Цель исследования – изучить влияние атенолола на течение и исходы ИБС у лиц с умеренными проявлениями заболевания. Наблюдалось 302 больных ИБС со стенозом одной из магистральных коронарных артерий (>50% просвета) или лица, перенесшие документированный ИМ и показавшие при нагрузочной пробе транзиторную ишемию миокарда. После рандомизации 152 больных (основная группа) получали атенолол в дозе 100 мг в 1 день (при появлении побочных эффектов – 50 мг в 1 день), остальные 154 (контрольная группа) получали плацебо. Длительность наблюдения 1 год. У больных основной группы через 1 мес лечения по данным 42-часового мониторирования ЭКГ наблюдали выраженное снижение частоты эпизодов ишемии миокарда (с 3,6±4,2 до 1,7±4,6 раза; р<0,001), сокращение почти вдвое общей длительности ишемии миокарда (с 30,0±3,3 до 16,4±6,7 мин; р<0,001). Частота и продолжительность ишемии миокарда у больных контрольной группы сохранились прежними. Через 1 год в основной группе число смертельных исходов, ИМ, госпитализаций, нестабильной стенокардии или реваскуляризации сердца оказалось значительно меньше, чем в контрольной (11% против 25%; уменьшение риска на 44%; р=0,001). Продолжительность срока до появления первого эпизода ухудшения течения болезни у них была больше (120 дней против 79 дней в контрольной группе; р<0,001). Частота побочных действий в обеих группах оказалась одинаковой. Иными словами, было отчетливо установлено, что атенолол существенно улучшает течение ИБС за счет предупреждения эпизодов ишемии миокарда (Pepin и соавт., 1994).
TIBET
В исследовании TIBET – the Total Ishemic Burden Europеan Trial – сравнивалась способность атенолола, нифедипина и их комбинации влиять на результаты нагрузочной пробы у больных ИБС со стабильной стенокардией и положительной нагрузочной пробой после 2-недельного периода без приема антиангинальных средств.
Больные (682 человека) были рандомизированы в группу атенолола (по 50 мг 2 раза в день), нифедипина (по 20 мг 2 раза в день) и комбинированного лечения (атенолол+нифедипин). При всех режимах лечения произошло значительное снижение АД, более выраженное в группе комбинированного лечения, улучшение показателей нагрузочной пробы (увеличение продолжительности пробы, времени до появления боли и снижения максимальной депрессии сегмента ST). По данным двухсуточного мониторирования ЭКГ во всех группах у больных произошло уменьшение числа эпизодов ишемии. Достоверных различий по указанным параметрам между группами не выявлено. Случаи смерти и нестабильной стенокардии за 2 года имели место в 12,8% у больных группы атенолола, 11,2% – нифедипина и 8,5% – комбинированного лечения (р<0,05). Различия между группами оказались несущественными, хотя наблюдалась тенденция к уменьшению числа конечных точек в последней группе. Число больных, выбывших из исследования, составило 27% при применении атенолола, 40% – нифедипина и 29% – в группе комбинированного лечения. Иначе говоря, при одинаковой антиангинальной эффективности переносимость монотерапии нифедипином была достоверно хуже (р=0,001). Из результатов этого исследования вытекает важный вывод о том, что сочетание атенолола с нифедипином не является более эффективным, чем монотерапия каждым из этих препаратов (Fax и соавт., 1996; Dargic и соавт., 1996).
TIBBS
Исследование TIBBS – Total Ishemic Burden Bisoprolol Study – имело целью изучить влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных ИБС со стабильной стенокардией и сопоставить его с результатами применения нифедипина. Исследование было многоцентровым рандомизированным, двойным слепым. Всего в 30 центрах 7 европейских стран наблюдалось 330 больных, у которых при 48-часовом мониторировании наблюдалось не менее 2 эпизодов транзиторной ишемии миокарда. Больные получали либо бисопролол (10 мг в 1 день), либо нифедипин медленного действия (20 мг 2 раза в день в первые 4 нед, далее доза удваивалась).
При повторении двухсуточного мониторирования ЭКГ через 4 нед от начала лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4, т.е. более чем в 2 раза (в группе нифедипина с 8,3±0,5 до 5,9±0,4 раза). Общая продолжительность ишемии миокарда под влиянием бисопролола сократилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин (более чем в 3 раза). В группе нифедипина сокращение продолжительности ишемии миокарда было значительно меньше – с 101,0±9,1 до ±8,1 мин.
ЧСС при эпизодах ишемии миокарда в группе бисопролола была на 13% меньше, чем до лечения. В группе нифедипина этого не наблюдалось. Следует подчеркнуть, что только при лечении бисопрололом отмечалось достоверное снижение частоты эпизодов приступов стенокардии по утрам .
Показатели вариабельности сердечного ритма при лечении бисопрололом увеличивались, что было расценено как указание на более благоприятное течение болезни. В группе нифедипина они уменьшились.
При оценке отдаленных результатов лечения двумя различными средствами было установлено более благоприятное течение болезни при применении бисопролола. Так, частота комбинированных “конечных” точек (смерть, инфаркт миокарда, госпитализация в связи с нестабильной стенокардией) в группе бисопролола была 22,1% против 33,1% в группе нифедипина (р=0,03) (Von Arnim и соавт., 1995; Weber и соавт., 1999).
БАБ при ИБС имеет важное значение не только в антиангинальном лечении. Как известно, у 30–40% больных может наблюдаться хроническая сердечная недостаточность, в том числе выраженная (III и IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца). В последние годы получены убедительные свидетельства того, что присоединение к терапии таких больных БАБ (бисопролола) приводит к выраженному уменьшению летальности .
CIBIS-II
В крупном рандомизированном двойном слепом Международном исследовании CIBIS-II (1999) на фоне стандартного лечения 2647 больных с фракцией выброса менее 35%, распределенных в две равные группы (бисопролол или плацебо), наблюдались в течение 1,3 года (целевая доза бисопролола была 10 мг в день, ее достигли 43%; 12% больных принимали 7,5 мг в день, 13% – 5 мг в день). В исследовании также участвовали 32 российские клиники. Исследование было прекращено досрочно ввиду того, что смертность от всех причин была высокодостоверно ниже в группе бисопролола по сравнению с группой плацебо (11,8% против 17,3%). Снижение общей смертности в группе бисопролола составило 34% (p<0,0001), а уменьшение риска внезапной смерти – 44%. Общее число госпитализаций у пациентов, принимавших бисопролол, снизилось на 20% (p<0,006), а госпитализаций, связанных с декомпенсацией сердечной недостаточности – на 36% (p<0,0001). Переносимость лечения была одинаковой в обеих группах – число выбывших из исследования по причине непереносимости лекарства составляло 15% в каждой из групп. Анализ результатов в подгруппах показал, что бисопролол эффективно снижал смертность у больных, как с ишемической этиологией хронической сердечной недостаточности, так и при других некаронарогенных (застойная кардиомиопатия, пороки сердца) заболеваниях.
MEXIS
MEXIS – рандомизированное двойное слепое исследование 210 больных с ИБС, перенесших ИМ и страдающих умеренной сердечной недостаточностью.
Больным назначали либо метопролол (по 50 мг 2 раза в день), либо ксанотерол по 200 мг 2 раза в день. Указанные лекарства больные получали на фоне стандартной сопутствующей терапии, исключавшей антагонисты кальция.
Исследовали влияние указанных средств на переносимость больными физических нагрузок и систолическую функцию левого желудочка. Через 3 мес наблюдалось удлинение продолжительности выполнения нагрузки на 22% в группе метопролола и на 29% в группе ксанотерола (разница недостоверна).
Через 1 год наблюдали одинаковое улучшение показателей качества жизни, клинического состояния больных и их функционального класса. По результатам ультразвуковых исследований выявлено улучшение систолической функции левого желудочка при умеренном, но достоверном ее ухудшении у больных, лечившихся ксанотеролом (Person и соавт., 1996).
PRECISE
В исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilоl on Symptoms and Exercise, 1996) изучали влияние карведилола на показатели пробы с физической нагрузкой и сократимость миокарда у больных ИБС с недостаточностью кровообращения. Выявлены примерно такие же положительные результаты, как и в предыдущем исследовании (Paсker и соавт. 1996).
В другом исследовании этих же авторов (1996) представлены результаты крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, имевшего целью изучить значимость карведилола в выживаемости больных с сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (<35%) на фоне лечения диуретиками и ингибиторами АПФ.
Рандомизацию больных производили после уточнения их состояния, которое позволяло выделить лиц с легкой, средней и тяжелой сердечной недостаточностью.
Общая смертность равнялась 3,2% в группе карведилола и 7,8% в группе плацебо (снижение риска на 65%; р<0,001). Смерть вследствие прогрессирования недостаточности кровообращения наступила у 0,7 и 3,3%, внезапная смерть – у 1,7 и 3,8% больных соответственно в основной и контрольной группах (разницы высокодостоверны). Число госпитализаций было явно меньше в группе карведилола (14,1% против 19,6%; снижение риска на 27%; р =0,03).
Примерно такие же результаты при применении карведилола получены в исследованиях MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assesment, 1996), US Carvedilol Heart Failure Study (1996).
Рекомендации к применению и дозы
Далеко не полный обзор дает уверенность в широком применении именно представленных в обзоре БАБ. В большинстве стран при ИБС с синдромами стенокардии, безболевой ишемии миокарда, артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца врачам рекомендуются бисопролол, пропранолол, метопролол, карведилол. Важной особенностью этих средств является то, что все они уменьшают смертность при длительном применении. Это является главной целью вторичной профилактики ИБС. Эффективными дозами этих препаратов являются следующие:
• бисопролол – 5–10 мг 1 раз в день;
• пропранолол – 20–80 мг 2 раза в день;
• метопролол – 50–200 мг 2 раза в день;
• карведилол – 25–50 мг 2 раза в день.
Начинать терапию следует с половины первой указанной дозы и постепенно остановиться на эффективной дозе. Максимальные указанные дозы, как показывает опыт, применяются реже из-за того, что эффективная доза (предупреждающая стенокардию и/или безболевую ишемию миокарда как по клиническим, так и по результатам специальных исследований – нагрузочная проба, длительное мониторирование ЭКГ) у большинства больных оказывается меньше указанной максимальной.
При хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии применяются три b-адреноблокатора: бисопролол, карведилол и метопролол (форма с медленным высвобождением). Наиболее убедительные данные по снижению уровня смертности получены, как уже указывалось, для бисопролола в широкомасштабном исследовании CIBIS-II.
Переносимость
Переносимость БАБ в целом удовлетворительная. Кардиальными побочными реакциями являются выраженная синусовая брадикардия, остановка синусового узла, атриовентрикулярная блокада разных степеней (в основном первой). Из общих отрицательных побочных действий следует отметить бронхоспазм, общую слабость, сексуальную дисфункцию, депрессию, ночные кошмары, гипогликемию и крапивницу. Выраженность побочных действий напрямую зависит от дозы препарата. Все указанные явления, как правило, исчезают после прекращения лечения или даже уменьшения дозы препарата.
В случаях выраженной брадикардии, гипотонии назначаются b-адреностимуляторы (атропин сульфат, добутамин, эпинефрин), при бронхоспазме – изопротеренол и аминофиллин, при усугублении сердечной недостаточности – диуретики, дигиталис, добутамин.
Своеобразным осложнением можно считать синдром отмены БАБ . Он выражается в том, что после внезапной отмены препарата усиливаются приступы стенокардии, может появиться отрицательная динамика на ЭКГ, иногда может развиться инфаркт миокарда. Наиболее частым проявлением синдрома отмены служат тахикардия, гипертензия.
С учетом такой перспективы при необходимости отмены БАБ ее производят медленно, постепенно уменьшая дневную дозу препарата в течение 2 нед.
Противопоказания к назначению БАБ: резкая брадикардия, гипотония, блокада атриовентрикулярной проводимости, неконтролируемая сердечная недостаточность без тахикардии, бронхоспазм любой этиологии, перемежающаяся хромота, гиперчувствительность к препарату.
Литература
1. Метелица В.И. “Новое в лечении хронической ишемической болезни сердца” М., 1999.
2. Шлант Р.К., Александер Р.В. “Клиническая кардиология. Краткое руководство” (перевод с английского). “Binom publishers”, “Невский проспект” М.; СПб., 1998.
3. ACC/AHA/ACP-ASIM “Guidelines for the management of patients with chronic stable angina” Circulation, 1999; 33 (7): 2092–197. |
