|
|
страница |
Система ренин-ангиотензин-альдостерон и сердечная недостаточность: терапевтические последствия В озбуждение системы ренин-ангиотензин-альдостерон при сердечной недостаточности является одним из проявлений физиологической адаптации токсичного характера, способствующей развитию сердечной недостаточности от стадии дисфункции левого желудочка до стадии застойной сердечной недостаточности, а затем до последних стадий. Осознание факта наличия данных патогенных механизмов значительно помогло улучшить лечение. Одним из примеров этого прогресса в терапии является применение АПФ и b-блокаторов при лечении дисфункций левого желудочка и симптоматической сердечной недостаточности. Остается лишь уточнить роль ингибиторов рецепторов ангиотензина II и антагонистов альдостерона.Возбуждение рениновой системы при сердечной недостаточности Как только стало возможным измерение плазматических концентраций ренина и альдостерона, было отмечено, что при сердечной недостаточности эти концентрации увеличиваются. Затем было показано, что данное увеличение имеется всегда, когда сердечная недостаточность находится на стадии задержки в организме жидкости и натрия; что оно с трудом поддается обнаружению на начальных стадиях и введение диуретиков, в частности диуретиков петли Генле, вызывает резкое увеличение концентраций всех биологических параметров данной системы. Увеличивают ли ангиотензин II и альдостерон опасность сердечной недостаточности или лишь свидетельствуют о ее наличии? Увеличение концентрации гормонов может быть истолковано как признак серьезной сердечной недостаточности или являться патогенным само по себе. Чтобы решить, какое из двух предположений верно, нужно произвести терапевтические опыты, в ходе которых на стадии активного лечения производство гормонов прерывается или действие гормона блокируется на уровне его рецептора. Эти опыты сопряжены с высоким риском: слишком резкое прерывание физиологической адаптации, длившейся несколько дней или даже лет, может повлечь за собой тяжелые последствия для динамики кровообращения. Данные опыты должны проходить под строгим контролем, сверяться с эталонным лечением. Необходимо наблюдение контрольного комитета, располагающего обширными данными по переносимости организмом назначенного лечения, хотя бы в первые месяцы исследования. Спиронолактон - наиболее старый из известных препаратов, который главным образом блокирует действие одного из элементов рениновой системы - не прошел систематического исследования в плане его влияния на возможность возникновения сердечной недостаточности. Отсутствие этих данных, вероятно, связано с тем фактом, что в то время, когда препарат появился на рынке, регистрационная комиссия не требовала исследования на предмет осложнений и смертности перед тем, как допустить его применение при лечении сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ, напротив, изучались систематически и как раз в двух патологических состояниях, о которых известно, что они связаны с возбуждением рениновой системы: сердечная недостаточность, повлекшая, по крайней мере, один отечный приступ, и постинфарктная дисфункция левого желудочка. Обычно эти два показания рассматриваются отдельно, но мы увидим, что кроме маркетинговых интересов ничто не оправдывает подобного разграничения. Опыты, проведенные при сердечной недостаточности Эти опыты начались исследованием "Consensus", при котором больным из Нью-Йоркской сердечной ассоциации (NYHA) с сердечной недостаточностью IV стадии, отобранным в случайном порядке, стали давать эналаприл или плацебо. Пациенты получали в среднем по 120 мг фуросемида, и большинство из них принимали спиронолактон и сердечные гликозиды. Средний возраст больных составлял 70 лет. Через полгода была отмечена существенная разница в показателе полной смертности в пользу группы, получавшей эналаприл. Наиболее важным результатом данного исследования явился тот факт, что первоначальный протокол, предписывающий введение 2,5 мг эналаприла ежедневно, оказался опасным и явился причиной недопустимого количества случаев почечной недостаточности и симптоматического пониженного артериального давления. Это продемонстрировало трудность вмешательства в сложные и тонкие механизмы регуляции. Были внесены поправки, предписывающие начинать лечение с 1,25 мг, более пристально наблюдать почечную функцию и очень постепенно увеличивать дозы до 20 мг в день. Все это позволило выявить значительный терапевтический эффект данной молекулы. Это правило очень постепенного вмешательства может быть распространено на все типичные случаи, идет ли речь о b-блокаторах или антагонистах ангиотензина II. Третий важнейший факт, полученный в результате этого исследования, заключается в том, что действие эналаприла было настолько более выраженным, насколько рениновая система была более активизирована. Данный факт свидетельствует в пользу того, что возбуждение рениновой системы является причиной смертности среди больных сердечной недостаточностью на последних стадиях заболевания. Второе исследование было осуществлено Управлением ветеранов. Его целью было сравнение дозы эналаприла, постепенно доведенной до 20 мг, с сосудорасширяющим негормональным коктейлем, включающим гидралазин и изосорбит динитрат. В данном исследовании не было группы больных, принимающих плацебо, так как эффективность сосудорасширяющего коктейля была доказана в предшествующем исследовании, в котором коктейль использовали наряду с плацебо. Пациенты страдали сердечной недостаточностью II и III стадии по NYHA. В группе пациентов, принимавших эналаприл, наблюдали более низкую смертность, чем в группе, получающей сосудорасширяющие средства без гормонального действия, в то время как влияние на кровообращение было одинаковым. Этот последний факт наводит на мысль о том, что гормональное воздействие усугубляет воздействие на кровообращение и гормональное возбуждение само по себе смертоносно. Третье исследование в сущности включает в себя два отдельных. Речь идет о так называемых исследованиях SOLVD (Исследование дисфункции левого желудочка). У всех больных, включенных в этот опыт, фракция выброса была ниже 35%. Некоторые из них получали диуретики и сердечные гликозиды. Они составляли группу лечения SOLVD. Остальные, не получавшие никакого лечения, образовывали группу предупреждения SOLVD. Путем случайной выборки некоторым пациентам начали давать по 20 мг эналаприла ежедневно, а остальным - плацебо. В группе лечения SOLVD смертность была более низкая, чем в группе получающих плацебо, так же как и частота госпитализации из-за приступов сердечной недостаточности. Зато в группе предупреждения SOLVD лишь показатель госпитализации был значительно снижен вследствие применения эналаприла. В целом по программе SOLVD общий критерий - смертность от различных причин + частота госпитализации - претерпел очень значительное изменение в лучшую сторону. Одним из первостепенных интересов программы SOLVD вкупе с исследованиями "Consensus" и Управления ветеранов является демонстрация того факта, что чем тяжелее первоначальное клиническое состояние, тем ниже первоначальная фракция выброса и раньше и четче проявляется влияние ингибитора АПФ. Исследования при постинфарктном состоянии с желудочковой дисфункцией Эти исследования были начаты опытом "Save", включающем пациентов с инфарктом миокарда, у которых фракция выброса, измеренная в первые 2 нед, была ниже 40%. Путем случайной выборки из этих пациентов были выделены те, кто начал принимать каптоприл, дозировка которого постепенно увеличивалась до 150 мг в день, а также группа пациентов, получающих плацебо. Лечение оказалось эффективным. Наблюдалось снижение частоты госпитализаций из-за сердечной недостаточности, сокращение случаев, при которых было необходимо открыто вводить ингибиторы АПФ, а также снижение смертности. Основной вклад данного исследования состоит в том, что его результаты показали, так же как и в опыте "Consensus", что воздействие каптоприла ярче выражено при более возбужденной рениновой системе, т. е. активизация данной системы ведет к увеличению числа осложнений и смертности после инфаркта. Другой факт состоит в том, что если в начале исследования очень небольшое число пациентов получало диуретики, то к концу года - уже более трети больных, что свидетельствует о том, что низкая фракция выброса является важным фактором риска задержки натрия в организме. Однако случаи применения диуретиков были значительно реже в группе пациентов, принимающих каптоприл. Это означает, что ингибиторы АПФ замедляют переход от асимптоматической желудочковой дисфункции к застойной сердечной недостаточности. Аналогичные результаты наблюдали в группе предупреждения SOLVD. В двух других исследованиях, AIRE и TRACE, больным, перенесшим инфаркт миокарда с явной клинической (AIRE) и/или эхокардиографической (TRACE) дисфункцией левого желудочка, назначали соответственно рамиприл или трандолаприл и сравнивали действие этих лекарств с плацебо. Результаты этих исследований практически совпали с результатами "Save" и подтвердили, что чем тяжелее состояние больных, включенных в исследование, тем существеннее разница в показателях смертности, и, что особенно важно, это различие становится заметным на более ранних сроках. В чем совпадают различные исследования Хотя в исследования были включены больные с различными патологиями, можно наблюдать значительные совпадения этих двух серий опытов по некоторым пунктам. Подавляющее большинство пациентов, принимавших участие в программе SOLVD, страдало коронарной недостаточностью. Результаты данного исследования очень близки к тем, которые были получены программой "Save". Больные, наблюдавшиеся в программе AIRE, имели явную сердечную недостаточность. Положительное действие рамиприла в данном опыте можно оценить как промежуточное между таковым в группе лечения SOLVD и исследовании "Consensus". Другие виды терапевтического воздействия на рениновую систему при сердечной недостаточности Если после комплексного рассмотрения опытов мы, рассуждая здраво, можем утверждать, что ангиотензин II смертоносен при дисфункциях левого желудочка, то закономерно поставить вопрос о действии блокаторов рецепторов ангиотензина II и вернуться к проблеме, которой следовало быть давно решенной, а именно установить степень эффективности альдостерона. Ингибиторы ангиотензина В настоящее время эти ингибиторы представлены лозартаном, который назначают при повышенном артериальном давлении. Лозартан прошел серьезное исследование, получившее название ELITE, результаты которого были опубликованы. Антагонисты альдостерона Спиронолактон представляет собой давно известное средство лечения сердечной недостаточности. В связи с этим большинство участников исследования "Consensus" принимали это лекарство до того, как методом случайной выборки им назначили эналаприл или плацебо. Роль спиронолактона долгое время состояла в сокращении высокого содержания альдостерона, вызванного петлевыми диуретиками. Только недавно, после того, как было обнаружено, что рецепторы альдостерона имеют повсеместный характер и альдостерон при постоянной перфузии токсичен для миокарда крысы, стало ясно, что можно наилучшим образом устранить последствия хронического гиперальдостеронизма. Следующим аргументом в пользу данного метода является тот факт, что после первоначального снижения концентрация альдостерона увеличивается, несмотря на продолжение лечения ингибиторами АПФ и вне зависимости от того, повышаются дозы препарата или нет. Литература: A. Castaigne, S. Benaceraff. Systeme renine-angiotensine-aldosterone et insuffisance cardiaque: consequences therapeutiques. Therapie, 1998; 53: 285-289 Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
|||||