|
|
страница |
Фармакотерапия гипертонической болезни Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты. The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus. Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow
Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик – хлортиазид – был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Клиническая фармакология диуретиков Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек [2].
Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена. Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы. Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований [8]
При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10–20%) и общего холестерина (на 5–10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) [4]. Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками. Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный (см. табл. 1). Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид. Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата – индапамид, ксипамид и метолазон. Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина [5]. При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее [6]. Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков. Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин). Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой. Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками. Петлевые диуретики характеризуются следующими особенностями. Во-первых, они дают выраженный, но кратковременный диуретический эффект (см. табл. 1). В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация ренин-ангиотензиновой и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый петлевыми диуретиками. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Выраженная экскреция ионов натрия во время диуретического эффекта короткодействующих петлевых диуретиков (например, фуросемида и буметанида) компенсируется чрезмерной задержкой ионов натрия по окончании диуретического действия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма, короткодействующие петлевые диуретики приходится назначать 2 раза в сутки. При назначении 1 раз в сутки петлевые диуретики могут быть недостаточно эффективными в качестве антигипертензивных препаратов. Петлевые диуретики длительного действия, по-видимому, не дают эффекта рикошета (отдачи) и потому более эффективны при лечении гипертонической болезни, чем фуросемид и буметанид. Недавние исследования показали, что петлевой диуретик длительного действия торасемид, назначаемый в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, не вызывая значительного диуреза, приводит к столь же существенному снижению АД, как и гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид [7]. Вторая особенность петлевых диуретиков заключается в том, что их диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы, т.е. в отличие от тиазидных диуретиков петлевые препараты имеют высокий “потолок” эффективных доз. В-третьих, петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с почечной недостаточностью. Наконец, петлевые диуретики (в первую очередь фуросемид) можно вводить внутривенно. Поэтому они широко используются при лечении гипертонических кризов. Побочные реакции при использовании петлевых диуретиков в общем такие же, как и на фоне лечения тиазидными и тиазидоподобными препаратами. Петлевые диуретики, как и тиазидные препараты, противопоказаны больным с гипокалиемией, подагрой и гиперурикемией. Калийсберегающие диуретики предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен). В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении так называемого “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников. Во всех других случаях артериальной гипертензии назначают как спиронолактон, так и амилорид и триамтерен, обычно в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов. Из калийсберегающих диуретиков для комбинированной терапии лучше всего использовать спиронолактон, поскольку он противодействует калийуретическому действию альдостерона, который секретируется в повышенном количестве у больных гипертонической болезнью, получающих тиазидные или петлевые диуретики. Гиперсекреция альдостерона при лечении диуретиками связана с чрезмерной активацией ренин-ангиотензиновой системы. Из побочных эффектов спиронолактона, помимо гиперкалиемии, наиболее серьезными являются гинекомастия и импотенция у мужчин и нарушения менструального цикла (дисменорея) и гирсутизм у женщин. Все эти побочные явления чаще встречаются при длительном назначении высоких доз спиронолактона (более 100 мг/сут) и у больных, страдающих заболеваниями печени или алкоголизмом. Амилорид и триамтерен применяют в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками. Они усиливают натрийуретическое действие более сильных диуретиков, но ослабляют их калийуретический эффект. Гиперкалиемия – наиболее серьезная побочная реакция, наблюдаемая при приеме амилорида и триамтерена, но она встречается довольно редко, если калийсберегающие диуретики назначают в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками. Для длительной терапии лучше использовать амилорид, а не триамтерен, который выводится почками и в отдельных случаях может вызывать их повреждение. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при одновременном применении триамтерена и индометацина [1, 2]. Все калийсберегающие диуретики противопоказаны при наличии гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке 5,5 ммоль/л или выше). С большой осторожностью следует назначать эти диуретики больным с повышенным риском развития гиперкалиемии, а именно: больным с сопутствующим заболеванием почек, сахарным диабетом, пациентам пожилого возраста или получающим ингибиторы АКФ. При беременности противопоказано применение спиронолактона, обладающего антитестостероновой активностью. При лечении гипертонической болезни калийсберегающие диуретики обычно принимают 1 или 2 раза в сутки (утром и в обед) вместе с тиазидными или петлевыми диуретиками. Международные названия диуретиков, применяемых для лечения артериальной гипертензии, а также их средние терапевтические дозы и характерные побочные эффекты приведены в табл. 2. Механизмы антигипертензивного действия диуретиков. Наиболее хорошо изучен гемодинамический эффект гидрохлортиазида и хлорталидона у больных гипертонической болезнью. В начале терапии этими диуретиками снижение АД сопровождается уменьшением объема циркулирующей плазмы и объема внеклеточной жидкости; сердечный выброс при этом снижается, тогда как общее периферическое сосудистое сопротивление может повышаться. После 6–8 нед терапии объем циркулирующей плазмы нормализуется, зато достоверно уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление; одновременно нормализуется сердечный выброс. Место диуретиков среди других антигипертензивных препаратов. Наряду с b-адреноблокаторами тиазидные диуретики считаются антигипертензивными препаратами первого ряда для длительной терапии больных гипертонической болезнью. Это мнение основывается на результатах многочисленных контролированных исследований, в которых установлено, что тиазидные диуретики не только снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Недавно В. Psaty и соавт. [8] опубликовали результаты метаанализа 16 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, в которых оценивалась антигипертензивная эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Метаанализ показал, что тиазидные диуретики значительно уменьшают вероятность возникновения мозгового инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС), а также снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных гипертонической болезнью (табл. 3) . Вероятность развития мозгового инсульта и застойной сердечной недостаточности наиболее значительно снижается при длительном применении сравнимых доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (не менее 50 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Риск развития ИБС достоверно снижается у больных гипертонической болезнью лишь при использовании низких доз тиазидных диуретиков. До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт. [9] обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД. С учетом результатов исследования J. Warram и соавт. [9], включавшего 759 больных, 80% из которых находились на терапии инсулином, и некоторых других наблюдений считается нецелесообразным использование диуретиков в качестве монотерапии артериальной гипертензии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Для лечения артериальной гипертензии у больных ИЗСД следует использовать в первую очередь ингибиторы АКФ, при необходимости в сочетании с антагонистами кальция или диуретиками [1, 3]. Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5–25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%) [10]. Диуретики, как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка [11]. Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени. Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин). Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков делает их антигипертензивными препаратами первого ряда у больных с выраженным остеопорозом и нефролитиазом (мочекаменной болезнью). В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, рекомендуемых в последние годы для лечения гипертонической болезни, эффективны примерно у 25–65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии [12, 13]. С увеличением дозы диуретика его антигипертензивная эффективность возрастает, но в значительно большей мере увеличивается частота побочных эффектов. Поэтому при недостаточной эффективности сравнительно низких доз тиазидных диуретиков (25–50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других препаратов в сутки) прибегают к комбинированной терапии. Известно, что диуретики потенцируют антигипертензивный эффект b–адреноблокаторов, ингибиторов АКФ, блокаторов АТ1-рецепторов и др. (за исключением, возможно, лишь антагонистов кальция). Выпускаются комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят диуретик и b-адреноблокатор (атенолол + хлорталидон), диуретик и ингибитор АКФ (каптоприл + гидрохлортиазид), диуретик + блокатор АТ1-рецепторов (лозартан + гидрохлортиазид) и т.д. Комбинирование с другими антигипертензивными препаратами увеличивает антигипертензивную эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и снижает риск развития побочных эффектов, наблюдающихся преимущественно при использовании высоких доз диуретиков. Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда, поскольку они не только вызывают значительное снижение АД, но и предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Литература: 1. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. – Philadelphia, 1995. Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||