Гипертоническая болезнь: индивидуальный подход к выбору терапии
ARTERIAL HYPERTENSION: AN INDIVIDUAL APPROACH TO CHOOSING THERAРY

Ключевые слова: артериальная гипертония, лечение, гипотензивные препараты, выбор препарата, эффективность терапии, побочные действия.

Контроль повышенного артериального давления (АД) обеспечивается с помощью нефармакологических мероприятий и лекарственных средств. Целью контроля следует считать снижение АД до 140/90 мм рт. ст. и возможно менее, особенно у больных без ишемии миокарда и мозга. Однако вопрос о том, до какого уровня следует снижать АД, остается пока нерешенным.
Нефармакологические мероприятия включают: коррекцию массы тела, ограничение употребления алкоголя, регулярные физические упражнения, ограничение употребления соли, отказ от курения, уменьшение психического напряжения.
Для уменьшения избыточной массы тела рекомендуется низкокалорийная диета (1200 ккал в день) с низким содержанием животных жиров и холестерина. Рекомендуется исключить из рациона сыры и бананы или резко ограничить их потребление. Снижение массы на 5 кг обусловливает уменьшение систолического АД на 5 мм рт. ст. и позволяет снизить дозу гипотензивных препаратов (если больной их получал для контроля АД). Алкогольные напитки разрешается употреблять в очень ограниченном количестве (не более 30 г в пересчете на чистый спирт), при этом желательно исключить пиво, красное вино.
Потребление соли следует ограничить примерно до 5 г в сутки, что предполагает полный отказ от продуктов, содержащих большое количество соли (соленая рыба и огурцы, квашеная капуста, консервированные продукты, сосиски и т.п.). Вся пища должна быть малосоленой. Повышение физической активности не только способствует снижению массы тела, но и улучшает общее самочувствие. Показаны динамические нагрузки (ходьба, езда на велосипеде, катание на лыжах). Не рекомендуются физические упражнения, связанные с натуживанием и задержкой дыхания.
Курение сопровождается активацией симпатико-адреналовой системы и повышением АД. Кроме того, оно является независимым фактором риска ИБС. Поэтому больного следует убеждать отказаться от курения, прибегая при необходимости к дополнительным вспомогательным средствам (антиникотиновые пластыри, жевательные резинки).
Обучение больных методам релаксации, снятия стресса, а в некоторых случаях использование седативных, психотропных средств является также важным вспомогательным методом контроля повышенного АД.
У пациентов с пограничным уровнем АД рекомендуется ограничиться немедикаментозными мероприятиями, периодически контролируя АД. У больных с лабильной формой артериальной гипертонии (АГ), не имеющих повышенного риска развития осложнений, также целесообразно на протяжении длительного времени (до 6 мес) стремиться к обеспечению контроля гипертонии без гипотензивных препаратов (нормализация массы тела, ограничение потребления соли и т.п.) Группу повышенного риска составляют больные с семейной отягощенностью (раннее развитие инсульта, инфаркта у ближайших родственников, внезапная смерть); больные, имеющие другие факторы риска ИБС (2 и более); больные с поражением органов-мишеней. Медикаментозная терапия наряду с немедикаментозными мероприятиями начинается безотлагательно у больных с повышенным риском осложнений, независимо от уровня АД, и у больных со стабильно повышенным или высоким АД.
Медикаментозные средства, которые используются сегодня в качестве гипотензивных, разделяют на следующие группы: симпатолитические (клофелин и ему подобные, метилдофа, препараты раувольфии); диуретики; блокаторы b-адренорецепторов; вазодилататоры (антагонисты кальция, блокаторы a1-адренорецепторов); ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента - АКФ (каптоприл, эналаприл и др.).
Препараты первых трех групп были основными в лечении больных до конца 80-х годов. Поэтому в проводившихся исследованиях были оценены их эффективность и влияние на выживаемость больных АГ.
В отношении пациентов с высоким АД еще в 70-х годах были получены однозначные данные о значительном снижении частоты инсультов в результате гипотензивной терапии. В последующие годы в исследования включали только больных с мягкой и умеренной АГ для определения пользы и безопасности снижения АД. На основании метаанализа результатов 14 исследований (37 000 больных) было установлено, что гипотензивная терапия обусловливает значительное снижение частоты инсультов (на 42%) и вместе с тем связана с весьма умеренным уменьшением смертности от ИБС (на 14%). Столь маловыраженное влияние лечения на развитие ИБС связывают с возникающими нарушениями метаболизма липопротеидов, углеводов, пуринов в результате длительного приема тиазидовых диуретиков, блокаторов b-адренорецепторов, в том числе в сочетании с центральными a2- агонистами (метилдофа, клофелин, резерпин). Наименьшее положительное влияние, по сравнению с b-блокаторами, на смертность от ИБС, по-видимому, оказывают диуретики. Об этом свидетельствуют результаты скандинавского исследования (MAPHY study). Лечение в среднем в течение 4,2 года b-адреноблокатором метапрололом сочеталось с достоверно более низкими показателями смертности по сравнению с таковыми при использовании диуретика, особенно среди некурящих (соответственно 1,3 и 3,7 на 1000 в течение 1 года). В американском исследовании по многофакторной профилактике (MRFIT), включавшем 12 866 мужчин в возрасте 35 - 57 лет, у которых было повышенно содержание холестерина в плазме крови, страдавших АГ, куривших или имевших несколько перечисленных выше факторов риска, для контроля повышенного АД назначали преимущественно диуретики (гипотиазид, хлорталидон), в том числе в комбинации с резерпином, метилдофой, апрессином. В группе сравнения также использовались диуретики, но в меньших дозах, и в 2 раза чаще к терапии добавляли калийсберегающие препараты. Отдаленные результаты лечения ( в среднем в течение 7 лет) показали, что в основной группе среди больных, исходно имевших изменения на ЭКГ (высокие зубцы R, изменения конечной части QRS, зубцы Q или QS патологического типа и т.п.), летальные исходы, в основном наступавшие внезапно, регистрировались почти в 2 раза чаще, чем в группе сравнения. Гипокалиемия также чаще регистрировалась в 1-й группе больных. Поэтому высказывается предположение о наличии связи между гипокалиемией и увеличением риска внезапной смерти.
Полученные данные не считаются достоверными, но игнорировать их, по нашему мнению, нецелесообразно.
Выявленные различия во влиянии на частоту возникновения инсультов и ИБС, вероятно, связаны не только с менее значимым прямым влиянием АГ на возникновение нарушений коронарного кровообращения. Можно также предполагать, что для более значительного снижения риска развития ИБС требуется также и большее снижение АД, чем это было достигнуто в проведенных исследованиях (в среднем диастолическое давление снизилось на 6 мм рт. ст.). В связи с тем, что в ранее выполненных исследованиях не ставилась цель выявить наличие такой зависимости, сегодня мы не имеем возможности принять или опровергнуть это предположение. Имеющиеся данные ретроспективного анализа носят лишь ориентировочный характер.
Оценивая результаты исследования, J. Gruickshank и соавт. (1987 г.) делают вывод, что риск развития ИБС увеличивается в группе больных, у которых гипотензивная терапия приводит к снижению диастолического АД (ДАД) до уровня ниже 85 мм рт.ст. Другие считают, что уровень ДАД в пределах 86 - 90 мм рт.ст. сопровождается наименьшими показателями летальности (O. Samuelsson и соавт., 1990 г.). L.MсCloskey и соавт. (1992 г.) показали, что уровень ДАД, равный 84 мм рт.ст. связан с наиболее низким риском летального исхода, который увеличивается, если АД находится выше или ниже этой "границы". Поэтому они полагают, что целью гипотензивной терапии должно быть поддержание уровня ДАД в пределах 80 - 90 мм рт.ст. Уменьшение кровотока в жизненно важных органах при более низких показателях АД, возможно, будет сочетаться с ухудшением результатов лечения, в первую очередь в группе больных, имеющих нарушения их кровоснабжения. Поэтому у каждого больного АГ очень важно определять наличие прямых или косвенных признаков этих нарушений с тем, чтобы проводимая терапия их не усугубляла. Сохранение повышенного уровня АД после инфаркта миокарда увеличивает риск летального исхода на 50% (J.Hirlitz и соавт. 1991 г.; ISIS-2 Collaborative Group, 1988 г.). И даже наличие АГ в анамнезе ассоциируется со значительно меньшей выживаемостью таких больных. По нашим данным, у абсолютного большинства таких больных можно обеспечить длительный контроль АД с помощью блокаторов b-адренорецепторов или антагонистов кальция. Препараты именно этих двух групп следует предпочесть другим, так как они улучшают выживаемость больных ИБС (Н.А.Мазур и соавт.,1994 г.). Однако не все препараты этих групп одинаково эффективны. В длительных наблюдениях больных, перенесших инфаркт миокарда, не получено доказательств положительного действия b-блокаторов, обладающих симпатомиметической активностью. В ряде исследований не зарегистрировано улучшения исходов при лечении нифедипином (SPRINT Study Group, 1988 г.; S. Glasser и соавт., 1991г.). Положительное влияние ингибиторов АКФ на выживаемость больных с увеличенным сердцем после инфаркта миокарда и больных с застойной сердечной недостаточностью является косвенным обоснованием целесообразности их использования для контроля АГ у больных ИБС, не имеющих сердечной недостаточности.
Ухудшение показателей выживаемости у больных АГ ассоциируется также с наличием гипертрофии миокарда, которая, по данным Фремингемского исследования, может быть выявлена с помощью ЭКГ-исследования у 7 - 8%, а с помощью эхокардиографии - у 30% больных. Показатели летальности, частоты возникновения инфаркта миокарда особенно велики при наличии изменений со стороны сегмента ST и зубца T. Отрицательное влияние гипертрофии на выживаемость связывают с уменьшением коронарного резерва, нарушениями функции эндотелия, возникновением аритмий и развитием диастолической дисфункции левого желудочка. Пока нет прямых доказательств улучшения прогноза жизни в зависимости от степени уменьшения гипертрофии левого желудочка сердца. Однако положительное влияние ее регресса на клинические проявления болезни (нарушения ритма сердца, коронарный резерв) очевидно. Устранение причины гипертрофии, т.е. повышенного АД, казалось бы, должно всегда приводить к ее обратному развитию. В действительности же разные препараты не одинаково эффективны. Несмотря на имеющиеся противоречивые данные о влиянии различных препаратов, обобщенный анализ опубликованных результатов 104 плацебоконтролированных исследований показал, что наибольший регресс гипертрофии достигается на фоне комбинированной терапии, далее следуют ингибиторы АКФ, верапамил, дилтиазем и блокаторы b-адренорецепторов. Влияние a-адреноблокаторов, диуретиков и антагонистов кальция из дигидропиридиновой группы наименьшее. Увеличивают степень гипертрофии прямые мышечные вазодилататоры (апрессин, миноксидил). Центральные симпатомиметики (метилдофа и, возможно, другие) также вызывают регресс гипертрофии. Однако наряду с этим имеются данные, что под их влиянием возможно увеличение содержания коллагена в миокарде. Последнее в первую очередь отрицательно влияет на диастолическую функцию левого желудочка (J. Gruickshank, 1992 г.). Нарушение диастолической функции рассматривается как одно из самых ранних поражений сердца при АГ, выраженная степень нарушения диастолической функции проявляется застоем крови в малом круге кровообращения или даже отеком легких. Изменение диастолической функции связывают с увеличением содержания в миокарде фиброзной ткани, коллагена и нарушением транспорта ионов кальция, что вызывает замедление релаксации и ухудшение растяжимости миокарда левого желудочка. Имеющиеся данные о влиянии гипотензивных препаратов на диастолическую функцию также противоречивы (E. Agabiti - Rosei и M. Muisan, 1993 г.).
Наиболее однозначные результаты получены в отношении положительного влияния верапамила. Влияние b-блокаторов и ингибиторов АКФ не столь однозначно (E. Kaplinsky, 1994 г.). Сравнительная оценка влияния верапамила и каптоприла на гипертрофию и диастолическую функцию после 6 мес лечения больных гипертонической болезнью II стадии без увеличения полости левого желудочка, проведенная нашими сотрудниками (М.Н.Глотов, А.И.Пшеницин), не выявила связи между регрессом гипертрофии и улучшением диастолической функции. Терапия верапамилом привела к улучшению обоих показателей. Прием каптоприла, хотя и вызывал даже больший регресс гипертрофии, не приводил к улучшению диастолической функции. При этом на фоне приема каптоприла отмечено достоверное возрастание фракции выброса левого желудочка. Отсутствие положительных изменений диастолической функции левого желудочка, вероятно, связано с малым влиянием капотена на образование коллагена,ответственного за его ригидность, релаксацию.
АГ вызывает также изменения в артериях почек. В прошлом (50 - 60-е годы) поражения почек встречались очень часто (G. Perera, 1955 г.) и проявлялись развитием злокачественной гипертонии (7% больных), протеинурии (42%) и уремии (18%). Наиболее ранним проявлением нарушения функции почек у больных АГ в настоящее время считают микроальбуминурию (P.Gerasola и соавт., 1989 г.). Увеличение содержания в крови мочевой кислоты, выявляемое примерно у 25% больных, связывают с поражением сосудов почек (L.Ruilore и соавт., 1990 г.). Общепризнано, что гипотензивная терапия защищает почки от поражения. Исследования показали, что защитный эффект наиболее выражен при лечении антагонистами кальция и ингибиторами АКФ по сравнению с терапией диуретиками и b-блокаторами (P.Zuchelli и соавт., 1991 г.). Однако у больных с протеинурией, ассоциированной с АГ и сахарным диабетом или с почечной недостаточностью, антагонисты кальция дигидропиридиновой группы менее эффективны, чем верапамил или дилтиазем (B.Demarie и G.Bakris, 1990 г.). В экспериментальных исследованиях было установлено, что повышение АД сопровождается нарушением функции эндотелия сосудов. Отмечено, что характер этих нарушений не одинаков на различных моделях АГ и в различных участках сосудистого русла.
Наиболее часто страдает эндотелийзависимая релаксация сосудов мозга, почек и аорты. Дисфункция эндотелия наряду с другими факторами играет определенную роль в повышении сосудистого сопротивления и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Их возникновение может быть обусловлено нарушением образования простациклина и других простаноидов, под влиянием которых происходит преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, инактивируются кинины, нарушается образование эндотелийзависимого релаксирующего фактора (NО группы). Последний наряду с простациклином играет важную роль в предупреждении агрегации тромбоцитов и образования тромбина, индуцируемого тромбопластином (P.Vanhoutte и соавт., 1989 г.). В эксперименте было показано, что гипотензивная терапия восстанавливает нарушенную функцию эндотелия. У человека ее восстановление представляется более сложной задачей, в частности из-за того, что значительная часть сосудистой стенки может иметь атеросклеротические изменения.
Антагонисты кальция положительно влияют на функцию тромбоцитов, тормозят образование новых атеросклеротических бляшек, оказывают некоторое антиэндотелиновое воздействие, увеличивают податливость и растяжимость артерий. Ингибиторы АКФ, уменьшая образование ангиотензина II, который стимулирует митогенез, должны уменьшать или предупреждать развитие гипертрофии гладкой мускулатуры артерий. Воздействие препаратов этой группы непосредственно проявляется увеличением диаметра артерий, в том числе крупных (брахиальной, каротидной), что связано также с увеличением податливости и растяжимости сосудистой стенки (M. Safar и B. Levy, 1993 г.; D. Weinstein и J. Heider, 1989 г.).
АГ сопровождается не только органными поражениями, но и нарушениями метаболизма липидов и углеводов. По данным Фремингемского исследования, уровень холестерина выше 240 мг% регистрируется у 40%, а выше 200 мг% - у 85%, уровень a-холестерина ниже 35 мг% - у 25%, ожирение - у 40 - 75%, сахарный диабет - у 15%, а гиперинсулинемия - у 50% больных АГ. Наличие перечисленных основных нарушений метаболизма увеличивает риск развития ИБС у таких больных в течение ближайших 10 лет жизни в 14 раз.
Роль гиперинсулинемии пока неясна. Ее возникновение связывают с уменьшением чувствительности к инсулину. Она регистрируется не только при ожирении, сахарном диабете II типа, но и у больных АГ, не имеющих избыточной массы и диабета. Причинно-следственные отношения между АГ и гиперинсулинемией изучены недостаточно. Предполагается, что инсулин может повышать АД в результате увеличения реабсорбции натрия, активации симпатико-адреналовой системы, нарушения трансмембранного транспорта ионов (в частности, кальция), гипертрофии резистивных сосудов. И наоборот, АГ может снижать чувствительность к инсулину из-за нарушения поступления глюкозы в клетки скелетной мускулатуры, обусловленного повышением ответа на вазоконстрикторные влияния, нарушением сосудорасширяющей реактивности и структурными изменениями сосудистой стенки. Общим для АГ и для снижения чувствительности к инсулину может быть активация симпатико-адреналовой системы.
Более значимое уменьшение риска возникновения ИБС у больного АГ, очевидно, может быть достигнуто в результате не только более значительного снижения АД, но и контроля всех других факторов риска. Кроме того, при осуществлении длительного контроля АД предпочтение при выборе терапии должно быть отдано препаратам, которые не усугубляют метаболические нарушения. Во многих исследованиях было продемонстрировано, что диуретики достоверно увеличивают содержание в плазме крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а блокаторы b-адренорецепторов не только повышают содержание липидов атерогенных классов, но и снижают содержание антиатерогенных липопротеидов. Отмена этих препаратов сопровождается значимым уменьшением выраженности нарушений метаболизма липидов (H. Holzgreve, M. Middeke, 1990 г.). Диуретики и b-блокаторы также способствуют снижению чувствительности к инсулину и повышают его содержание в крови.

Длительная гиперинсулинемия провоцирует гипертрофию мышечных клеток сосудистой стенки и, вероятно, способствует атерогенезу (P.Weidmann, 1995 г.). Блокаторы b-адренорецепторов отрицательно влияют на физическую активность. Кроме того, эти препараты и диуретики предрасполагают к импотенции. Антагонисты кальция и ингибиторы АКФ не оказывают влияния на основные факторы риска. Ингибиторы АКФ даже в умеренной дозе могут повысить чувствительность к инсулину и поэтому опосредованно могут оказывать положительное влияние на течение сахарного диабета II типа. Имеются сообщения, что препараты данных групп тормозят развитие поражения почек и почечной недостаточности у больных АГ, страдающих сахарным диабетом (L. Ruilore, 1995 г.).
Таким образом, при выборе препаратов для длительного лечения больных АГ в настоящее время важно учитывать не только их гипотензивную активность, но также их потенциальное положительное влияние на другие факторы риска развития ИБС или возникновения осложнений у пациентов, уже страдающих ИБС (см. таблицу). Приведенные в таблице показания для выбора препарата позволяют обеспечить индивидуальный подход к выбору терапии больных АГ. Однако у многих больных монотерапия не дает достаточного гипотензивного эффекта. Так, каптоприл в дозе до 100 мг/сут лишь у 25% больных со стабильно повышенным АД снижает его уровень до желаемого (ДАД ниже 90 мм рт. ст.). Монотерапия симпатолитическими препаратами (клофелин, допегит, препараты раувольфии) вообще нецелесообразна из-за малой эффективности, провокации кризового течения заболевания, большого числа побочных реакций, снижения качества жизни. Поэтому рекомендуется использовать их при необходимости усиления гипотензивного эффекта других препаратов на III - IV ступени комбинированной терапии. Для увеличения эффективности ингибиторов АКФ чаще всего прибегают к назначению диуретиков. В целом комбинированная терапия предполагает использование препаратов, имеющих разные механизмы гипотензивного действия. Препараты одной группы обычно не используют в комбинации из-за опасности появления побочных реакций или избыточного снижения АД (например, в случае использования двух вазодилататоров). Если же приходится прибегать к назначению двух вазодилататоров у больных с очень высокими показателями АД, то это предполагает обеспечение тщательного медицинского контроля, включая измерение АД в ортостазе, на этапе подбора доз в условиях пребывания больного в стационаре. Кроме того, не рекомендуется комбинировать следующие препараты разных групп: блокаторы b-адренорецепторов с агонистами a-адренорецепторов (клофелин, резерпин); антагонисты кальция дигидропиридиновой группы с диуретиками (из-за малой эффективности); блокаторы a-адренорецепторов с агонистами a-адренорецепторов. Использование комбинации уменьшенных доз b-адренорецепторов с верапамилом (из-за избыточного влияния на атриовентрикулярную проводимость) возможно только при пероральном приеме. Требуется осторожность при применении комбинации a-адреноблокаторов с ингибиторами АКФ или с нифедипином (из-за избыточной гипотонии в ортостазе). Эффективность терапии в значительной степени зависит от понимания важности контроля АД. Многие больные, у которых АГ не сопровождается плохим самочувствием, не желают следовать рекомендациям врача. Это в первую очередь свойственно молодым больным, у которых проводившаяся ранее терапия b-адреноблокаторами, симпатолитическими препаратами, диуретиками вызывала снижение качества жизни.
Поэтому врачу важно достичь полного взаимопонимания с больным по вопросам лечения АГ.
Следует информировать больного о том, какие препараты ему назначены и зачем их следует принимать. Препараты должны быть доступными, давать длительный эффект (т. е. возможен прием лишь 1 - 2 раза в сутки), не снижать качества жизни. Необходимо обучать больного навыкам самостоятельного измерения АД.
В каждой беседе с больным необходимо обсуждать следующий этап лечения и те задачи, которые необходимо решить. Это касается образа жизни, контроля массы тела и других факторов риска ИБС. Больного необходимо информировать о возможности возникновения неопасных для жизни побочных явлений при приеме назначенных препаратов. Следует подчеркивать, что польза контроля АД несомненна и поэтому риск возникновения такого рода нежелательного действия оправдан. Важно также вести просветительскую работу в семье больного гипертонической болезнью, учитывая важность генетического фактора в развитии этого заболевания.
Итак, на сегодня остается невыясненной возможность снижения летальности от ИБС при лечении больных АГ антагонистами кальция (особенно дигидропиридиновой группы) и ингибиторами АКФ. Однако поскольку верапамил и дилтиазем, а также ингибиторы АКФ оказывают выраженное кардиопротективное действие и снижают смертность у больных ИБС (антагонисты кальция у больных без сердечной недостаточности, а ингибиторы АКФ - у больных с сердечной недостаточностью и увеличенным объемом левого желудочка), не менее половины из которых страдают АГ, можно с очень большой вероятностью предполагать возможность их положительного влияния на отдаленный исход и у больных АГ без ИБС. Список антигипертензивных препаратов постоянно пополняется. Например, недавно завершены клинические испытания блокатора рецепторов ангиотензина II ( лазортан или козаар). Полученные данные свидетельствуют, что его эффективность сопоставима с таковой ингибиторов АКФ. Препарат вызывает мало побочных реакций и не провоцирует возникновение кашля, однако наблюдаются случаи развития ангионевротического отека.
Проведены также первые длительные наблюдения за больными, получавшими новый препарат из группы симпатолитических средств центрального действия - моксонидин, который является агонистом имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральных отделах продолговатого мозга. В отличие, например, от клофелина препарат реже вызывает побочные реакции ( сухость слизистых, головокружение, слабость и т.д.) и они не столь выражены. Его эффективность (снижение уровня ДАД ниже 90 мм рт.ст.) составляет около 50%.
Для окончательного определения роли новых препаратов в лечении больных АГ требуется проведение больших исследований, в которых должны быть определены польза и риск, а также стоимость и эффективность терапии.
В связи с тем, что осложнения АГ могут возникать в любое время суток, но наибольшая их частота регистрируется в предутренние и ранние утренние часы, в настоящее время предпочтение при выборе терапии отдается препаратам или их лекарственным формам, обеспечивающим длительный эффект. Это позволяет больному принимать их 1 - 2 раза в сутки. К таковым относятся ретардные формы изоптина, дилтиазема, нифедипина, а также препараты с продолжительным периодом полувыведения (атенолол, коргард, израдипин, амлодипин, рамиприл, оксодолин и др.).