Фармакотерапия гипертонической болезни
PHARMACOTHERAPY FOR HYPERTENSIVE DISEASE

V.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Антагонисты кальция (АК) создавались как лекарственные препараты для лечения стенокардии. В 1962 г. был синтезирован ипровератрил, впоследствии более известный как верапамил. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, а в 1971 г. появилось первое упоминание о дилтиаземе. Для лечения артериальной гипертензии АК используются с начала 70-х годов, когда стало ясно, что они не только обладают высокой антиангинальной эффективностью, но и способны снижать системное артериальное давление (АД).

По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-типа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость [3 - 5] (табл. 1).
Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90 - 100%) и единственный путь элиминации из организма - метаболизм в печени. В то же время АК отличаются друг от друга по таким важным фармакокинетическим параметрам, как биодоступность и период полувыведения (табл. 2). Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин и мибефрадил (60-70%), наименьшей-лацидипин и нисолдипин (менее 10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мере определяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 - 52 ч) и наименьший у нифедипина. Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема и нифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 - 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточное антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки. Лацидипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нисолдипина, нифедипина и фелодипина, несмотря на более короткий, чем у амлодипина, период полувыведения, способны обеспечивать равномерное снижение АД на протяжении 24 ч при приеме 1 раз в сутки.
АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и b-адреноблокаторы. Хорошей переносимостью объясняется широкое применение АК при лечении гипертонической болезни и хронических форм ишемической болезни сердца. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:
- реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;
- отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему и нифедипину, из-за которых применение АК противопоказано при выраженной систолической дисфункции левого желудочка, синдроме слабости синусового узла и атриовентрикулярной блокаде II - III степени;
- желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;
- метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином);
- реакции, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием между АК и другими лекарственными препаратами (например, дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином, b-адреноблокаторами и др.).
Таблица 4. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных АК, в зависимости от указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе

Превосходной переносимостью характеризуются такие АК, как амлодипин, дилтиазем и мибефрадил. Ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина, по некоторым наблюдениям, переносятся лучше, чем обычные лекарственные формы этих АК.
Длительное применение АК для лечения артериальной гипертензии нежелательно при систолической дисфункции левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка меньше 35 - 40%), синдроме слабости синусового узла (если не имплантирован электрокардиостимулятор), атриовентрикулярной блокаде II - III степени (если не имплантирован электрокардиостимулятор), критическом аортальном стенозе, синдроме Вольфа - Паркинсона - Уайта с пароксизмами мерцания или трепетания предсердий, в I триместре беременности и в период лактации.
Амлодипин, фелодипин, а также, по-видимому, мибефрадил и нисолдипин оказывают несущественное влияние на сократительную функцию миокарда и наиболее безопасны при лечении артериальной гипертензии у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка.
По данным экспериментальных исследований, дилтиазем, нифедипин, нитрендипин и фелодипин оказывают тератогенное действие, что делает нежелательным их применение по крайней мере в I триместре беременности.
Таблица 5. Средние терапевтические дозы АК

Благодаря своей высокой эффективности и превосходной переносимости АК в течение двух десятилетий широко использовались при лечении гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. Но в середине 90-х годов появились сомнения в безопасности длительного применения АК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT было обнаружено, что при лечении дигидропиридиновыми АК сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных гипертонической болезнью чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) [8,9].
Ретроспективные исследования типа "случай-контроль" также показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении АК и в особенности нифедипином значительно выше, чем при лечении диуретиками или b-адреноблокаторами [10,11]. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих АК. Так, по расчетам Н. Jick и соавт. [ 12], относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении короткодействующими АК несколько выше, чем при лечении b-адреноблокаторами. В то же время применение АК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b-адреноблокаторов (табл.3).
M. Alderman и соавт. [13] обнаружили, что лишь АК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b-адреноблокаторов (табл. 4).
Данные ретроспективных исследований о безопасности АК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНЗ, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных АК длительного действия амлодипином, диуретиком, b-адреноблокатором и ингибитором АКФ (12,2% против соответственно 11,0, 7,6 и 11,1%) [14].
В исследовании Systolic hypertension in Europe (Syst - Eur) недавно была продемонстрирована способность дигидропиридинового АК со средней продолжительностью антигипертензивного эффекта нитрендипина предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных пожилого возраста (60 лет и старше) с изолированной систолической гипертензией (систолическое АД не менее 160 мм рт. ст. при диастолическом АД ниже 95 мм рт. ст. [15]. После рандомизации больные в среднем в течение 2 лет получали нитрендипин или плацебо. Нитрендипин назначали в начальной дозе 10 мг/сут, а затем в зависимости от изменения АД повышали до 20 - 40 мг/сут в 2 приема. В основной и контрольной группах допускалось применение других антигипертензивных препаратов - эналаприда до 20 мг/сут и гидрохлортиазида до 25 мг/сут.
В основной группе под влиянием терапии АД снизилось в среднем на 23/7 мм рт.ст., тогда как в контрольной группе - на 13/2 мм рт.ст. Общая частота мозговых инсультов в основной группе уменьшилась на 42% (р=0,003), частота всех фатальных и нефатальных сердечных осложнений (инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность) - на 26% (р=0,03) и частота всех сердечно-сосудистых осложнений - на 31 % (р< 0,001) по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе.
Под влиянием активной терапии недостоверно уменьшились смертность от сердечно-сосудистых причин (на 27%; р=0,07) и общая смертность (на 14%; р=0,22).
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности АК длительного действия.
Основываясь на анализе результатов проспективных и ретроспективных контролированных исследований, эксперты Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США) в своем 6-м докладе рекомендуют для длительной терапии гипертонической болезни применять лишь те АК, которые эффективны при назначении 1 или 2 раза в сутки, а именно: амлодипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила дилтиазема, исрадипина, нифедипина, фелодипина и т.д. [16]. Нитрендипин пока в США не зарегистрирован.
Считается, что АК длительного действия особенно показаны в следующих ситуациях:
- при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных - в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции, рекомендуется применять дигидропиридиновые производные длительного действия;
- после перенесенного инфаркта миокарда - в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, следует использовать ретардные формы верапамила или дилтиазема:
- у больных с сопутствующей стенокардией - в тех случаях, когда противопоказаны b-адреноблокаторы, можно использовать любые АК длительного действия;
- у больных с диабетической нефропатией - в тех случаях, когда ингибиторы AKФ противопоказаны или вызывают серьезные побочные реакции, следует назначить АК [16].
Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует принимать во внимание. Они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают антиангинальное (антиишемическое) ренопротективное и антиатерогенное действие.
АК длительного действия могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Для длительной монотерапии рекомендуется использовать средние терапевтические дозы АК (табл.5). Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуется комбинировать АК с ингибиторами АКФ или b-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с b-адреноблокаторами можно комбинировать лишь АК дигидропиридинового ряда, тогда как комбинации b-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема или мибефрадила считаются небезопасными. Данные исследования Syst - Eur свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности тройной комбинации - АК + ингибитор АКФ + диуретик.
Итак, в настоящее время АК по-прежнему широко используются при лечении гипертонической болезни, однако лишь длительнодействующие препараты считаются вполне безопасными. Что касается короткодействующих АК и в особенности производных дигидропиридина (например, нифедипина), то они не рекомендуются для длительной терапии.
Особенно следует избегать применения короткодействующих АК для лечения артериальной гипертензии у больных, перенесших инфаркт миокарда. Эксперты США не рекомендуют использовать при лечении гипертонических кризов прием короткодействующих сублингвальных форм нифедипина, поскольку они вызывают резкое снижение АД и тем самым могут провоцировать развитие ишемии миокарда, головного мозга и почек.
При гипертонических кризах короткодействующие формы нифедипина (например, коринфар, адалат) следует принимать только внутрь [16].

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. -М., 1997.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. - М., 1997.
3. Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, a T- and L-type calcium channel antagonist. -Amer J.Cardiol 1997; 80 (suppl.4B): 4-11
4. Oparil S, Bernink P, Bursztyn М. et al. Antihypertensive effects of mibefradil in the treatment of mild-to-moderate systemic hyperteusion. Amer J.Cardiol 1997; 80 (suppl.4B):12-9.
5. Kobrin J, Charlon V, Lindberg E, Pordy R, Safety of mibefredil, a new once-a-day, selective T-type calcium channel antagonist. Amer J.Cardiol 1997, 80 (suppl.4B): 40-6.
6. Nayler W.G. Amlodipine Berlin, Springer-Verlag, 1993.
7. Scholz H. Pharmacologic aspects of calcium channel blockers. Cardiovascul Drugs Therapy, 1997;10:869 - 72.
8. Borhani NO, Mercuri M, Borhani P. et al Final outcome results of the multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). JAMA 1996;276:785-91.
9. Omae T, Matsuoka H, Arakawa K. et al A 12-month comparison of ACE inhibitor and Ca antagonist therapy in mild to moderate essential hypertension. Hypertens Res 1995;18:235-44.
10. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD. et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274:620-5.
11. Pahor M, Juralnik JM, Corti MC. et al. Long-term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J.Amer Geriatria Soc 1995:43:1191-7.
12. Iick H.,Derby LE, Gurewich V, Vasilakis C. The risk of myocardial infarction assoctated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension. Pharmacotherapy 1996;16:321-6.
13. Aldermen MN, Cohen H, Rogue R, Madhevan S. Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet 1997:349:594-8.
14. Moser M. Management of hypertension. Amer Family Physician 1996;53:2295-302.
15. Staessen JA, Fagard R, Thijs. et al. Randomied double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997:350:754-64.
16. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, defection, evaluation, and treatment of high blood pressure - Bethesda, 1997.