|
|
страница |
Фармакотерапия гипертонической болезни Б.А, Сидоренко, Д.В. Преображенский Описаны фармакологические свойства и механизм действия ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента, даны рекомендации относительно выбора и использования этих препаратов для лечения пациентов с гипертоническй болезнью и сопутствующей патологией. Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский Медицинский центр управления делами Президента Российской Федерации, Москва
В 1975 г. D. Cushman и соавт. был синтезирован каптоприл, первый представитель большой группы лекарственных препаратов, известных под названием ингибиторов ангиотензин I-конвертирующего фермента (АКФ). Мехнизм действия и фармакологические свойства ингибиторов АКФ Установлено, что фармакологические свойства ингибиторов АКФ связаны с избирательным подавлением активности цинксодержащей дипептидиловой карбоксипептидазы, которая в литературе известна под двумя различными названиями - АКФ и киназа II (кининаза II). Этот фермент отщепляет два аминокислотных остатка от С-концевого участка молекулы ангиотензина I, в результате чего тот превращается в биологически активный ангиотензин II. Другая функция дипептидиловой карбоксипептидазы заключается в инактивации брадикинина: после отщепления двух аминокислотных остатков от С-концевого участка молекулы брадикинина он утрачивает свою биологическую активность. Следовательно, АКФ и кининаза II - это различные названия одного и того же фермента, которые используются в зависимости от того, идет ли речь о ренин-ангиотензиновой или о калликреин-кининовой системе. Ингибиторы АКФ одновременно влияют на функциональную активность ренин-ангиотензиновой и калликреин-кининовой систем. Под влиянием ингибиторов АКФ активность ренин-ангиотензиновой системы снижается, что проявляется уменьшением образования основного эффекторного пептида этой системы - ангиотензина II. Ангиотензин II не только является артериальным вазоконстриктором, но и стимулирует секрецию альдостерона и повышает активность симпатико-адреналовой системы. Таким образом, назначение ингибиторов АКФ вызывает артериальную вазодилатацию, а также приводит к уменьшению секреции альдостерона и снижению активности симпатико-адреналовой системы. Напротив, активность калликреин-кининовой системы под влиянием ингибиторов АКФ повышается, что проявляется накоплением в тканях и крови брадикинина в результате уменьшения его расщепления до неактивных пептидов. Влияя на содержание брадикинина в тканях и крови, ингибиторы АКФ косвенным образом могут влиять на высвобождение ряда биологически активных веществ, таких как простагландин (ПГ) Е2 и ПГ I2, эндотелиальный фактор расслабления и эндотелин-1. Установлено, что при лечении ингибиторами АКФ увеличивается высвобождение ПГ E2 и ПГ I2 и эндотелиального фактора расслабления, которые оказывают натрийуретической и сосудорасширяющее действие. Одновременно уменьшается образование эндотелина-1, который является мощным вазоконстриктором. Таким образом, ингибиторы АКФ одновременно прямо или косвенно изменяют активность ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и симпатико-адреналовой систем, а также влияют на высвобождение альдостерона, ПГ Е2 и ПГ I2, эндотелиального фактора расслабления и эндотелина-1. Влиянием ингибиторов АКФ на функциональную активность целого ряда нейрогуморальных систем в крови и тканях объясняются их потенциально полезные фармакологические свойства (табл. 1). Классификация ингибиторов АКФ Общепринятой классификации ингибиторов АКФ до сих пор не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация ингибиторов АКФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с атомами цинка в активных центрах АКФ. Выделяют препараты, содержащие: • сульфгидрильную группу; Таблица 1
Таблица 2
Тяжелые заболевания печени не могут не оказывать влияния на фармакокинетику неактивных ингибиторов АКФ. С желчью и калом выводится примерно 40-50% активных диацидных метаболитов моэксприла, рамиприлата, рамиприла, спираприла и фозиноприла (т.е. моэксиприлата, рамиприлата, спираприлата и фозиноприлата) и до 2/3 трандолаприлата. Следовательно, из ингибиторов АКФ с двумя путями элиминации у больных с явной или скрытой дисфункцией почек наиболее безопасен трандолаприл. Установлено, что при почечной недостаточности уменьшается экскреция активных диацидных метаболитов трандолаприла и фозиноприла через почки, но увеличивается их выведение с желчью и калом. Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АКФ, L. Opie [1] предложил разделить все известные ингибиторы АКФ на три класса. К первому классу он отнес ингибиторы АКФ типа каптоприла, которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям. В результате биотрансформации этих активных ингибиторов АКФ образуются активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. Наряду с каптоприлом к ингибиторам первого класса следует также отнести алацеприл и альтиоприл. Ингибиторы АКФ второго класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АКФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов - основной путь элиминации ингибиторов АКФ второго класса. Пролекарства, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом, L. Opie выделяет в особый подкласс - IIА. Примерами ингибиторов АКФ НА подкласса могут служить спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др. Ингибиторы АКФ третьего класса, по L. Opie, - это гидрофильные препараты типа лизиноприла и церонаприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизменном виде. Таким образом, согласно фармакокинетической классификации L. Opie, доступные в настоящее время ингибиторы АКФ подразделяются на три основные класса:
По нашему мнению, ингибиторы АКФ второго класса следует сразу разделить на два подкласса - IIA и IIВ в зависимости от путей элиминации их активных диацидных метаболитов из организма [2]. Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АКФ приведены в табл. 4. Клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия ингибиторов АКФ. Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности клинического эффекта ингибиторы АКФ можно разделить на три группы: - препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2-3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл); - препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (например, делаприл, зофеноприл и др.); - препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (например, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.). Среди ингибиторов АКФ длительного действия выделяется трандолаприл, антигипертензивный эффект которого сохраняется в течение 36-48 ч после последнего приема препарата внутрь. Такой сверхдлительный антигипертензивный эффект трандолаприла делает его препаратом выбора для лечения гипертонической болезни у пациентов, которые не хотят или забывают ежедневно принимать предписанные врачом лекарственные препараты. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АКФ Подавляя активность АКФ, ингибиторы АКФ, с одной стороны, уменьшают образование или высвобождение таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как ангиотензин II, альдостерон, норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелии-1, а с другой стороны, увеличивают содержание в тканях и крови таких вазодилататорных и натрийуретических веществ, как брадикинин, ПГ Е 2 и ПГ I2, эндотелиальный фактор расслабления, предсердный натрийуретический фактор.Таким образом, в основе антигипертензивного действия ингибиторов АКФ лежит изменение равновесия между вазоконстрикторными и вазодилататорными нейрогуморальными системами в пользу преобладания последних. Побочное действие ингибиторов АКФ Ингибиторы АКФ, как правило, хорошо переносятся больными гипертонической болезнью. По переносимости при длительном назначении они в общем превосходят тиазидные диуретики, неселективные b-адреноблокаторы, a1-адреноблокаторы и агонисты центральных a2-адренорецепторов.Таблица 3 Фармакокинетическая классификация ингибиторов
По некоторым наблюдениям, белые мужчины лучше переносят ингибиторы АКФ, чем негры или белые женщины. Гипотония обычно развивается после приема первой дозы ингибиторов АКФ у больных с выраженной дисфункцией сердечной мышцы, а также у получающих диуретики, нитровазодилататоры или другие антигипертензивные препараты. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АКФ. Дисфункция почек при лечении ингибиторами АКФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных артериальной гипертензией. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10-15% по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АКФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более. Мучительный сухой кашель, по данным литературы, встречается у 1-39% больных, получающих ингибиторы АКФ. Кашель, вызванный ингибиторами АКФ, обычно прекращается в течение нескольких дней после отмены препарата. Отмена ингибитора АКФ на 2-3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностической пробы у больных с сопутствующим хроническим заболеванием бронхолегочной системы. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АКФ. В таких случаях лучше заменить ингибитор АКФ другим антигипертензивным препаратом. Если кашель сохраняется несмотря на отмену ингибитора АКФ, то речь скорее всего идет об обострении бронхолегочного заболевания и нет необходимости отказываться от применения ингибиторов АКФ. Ангионевротический отек (отек Квинке) встречается гораздо реже, чем сухой кашель, - в 0,1-0,5% случаев, однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. По этой причине ингибиторы АКФ не рекомндуется назначать больным гипертонической болезнью, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АКФ. По мнению некоторых авторов, ингибиторы АКФ не следует также назначать больным с идиопатическим ангионевротическим отеком в анамнезе. Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
Противопоказания к применению ингибиторов АКФ Список противопоказаний к назначению ингибиторов АКФ непрерывно уточняется и пополняется. Не рекомендуется использовать ингибиторы АКФ в качестве антигипертензивных препаратов при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина в сыворотке выше 300 мкмоль/л, или 3,5 мг/дл), выраженной гиперкалиемии (выше 5,5 ммоль/л), во время беременности и в детском возрасте, а также при индивидуальной гиперчувствительности к этой группе лекарственных препаратов. Опыт применения ингибиторов АКФ в качестве антигипертензивных препаратов Как известно, в рандомизированных контролированных исследованиях установлена способность лишь диуретиков и (b-адреноблокаторов снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. В настоящее время получены результаты исследования TOMHS, которые не показали существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами больных, которые получали хлорталидон и ацебутолол, с одной стороны, и ингибитор АКФ эналаприл, а также амлодипин и доксазозин с другой (табл. 5) [3].
Дозы ингибиторов АКФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендуемых. Под контролем АД дозу избранного препарата повышают до среднетерапевтической. В последние годы не рекомендуется назначать высокие дозы ингибиторов АКФ, которые часто вызывают побочные реакции. Если ингибитор АКФ не вызывает существенного снижения АД, лучше всего заменить его на другой антигипертензивный препарат. Для этого АД необходимо измерять на максимуме действия данного препарата и в конце междозового интервала (т.е. обычно через 24 ч после приема ингибитора АКФ длительного действия). Важно, чтобы ингибиторы АКФ и другие антигипертензивные препараты более или менее равномерно снижали АД в течение суток. Степень снижения АД перед приемом следующей дозы препарата должна составлять не менее 1/2-2/3 от снижения АД в период наибольшего антигипертензивного эффекта предыдущей дозы. Иными словами, степень снижения АД на максимуме действия антигипертензивного препарата не должна превышать степень снижения АД в конце междозового интервала более чем в 2 раза. Для лечения гипертонической болезни у больных, которые нерегулярно принимают предписанные препараты, лучше использовать ингибитор АКФ со сврехдлительным антигипертензивным действием трандолаприл. Действие трандолаприла продолжается до 36-48 ч, что позволяет контролировать АД даже в случае пропуска приема одной из доз препарата. У больных пожилого возраста или с длительной и тяжелой гипертензией нередко встречается скрытая дисфункция почек, т.е. у них снижена скорость клубочковой фильтрации, несмотря на нормальное содержание креатинина в плазме крови. У больных с явной или скрытой дисфункцией наиболее безопасными считаются ингибиторы АКФ с двумя путями элиминации, в особенности трандолаприл и фозиноприл, которые гораздо меньше кумулируют при почечной недостаточности. В любом случае начальные дозы ингибиторов АКФ следует уменьшить вдвое у пожилых, больных с сопут ствующей дисфункцией левого желудочка и получающих (или недавно получавших) диуретики. Нежелательно назначать ингибиторы АКФ больным, которые получают индометацин, аллопуринол, пробенецид, рифампицин, психотропные препараты фенотиазинового ряда. С осторожностью следует использовать ингибиторы АКФ у женщин детородного возраста, которые не пользуются эффективными противозачаточными средствами. Для комбинированной терапии при недостаточной антигипертензивной эффективности ингибиторов АКФ особенно подходят тиазидные или петлевые диуретики, а также антагонисты кальция. В комбинации с диуретиками и антагонистами кальция ингибиторы АКФ не только эффективнее контролируют АД, но и вызывают более значительную регрессию гипертрофии левого желудочка. Кроме того, комбинация ингибитора АКФ и антагониста кальция оказывает более выраженное антипротеинурическое действие у больных с диабетической нефропатией, чем каждый из препаратов по отдельности. Для комбинированной терапии гипертонической болезни в последние годы все более широко используются кобинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят ингибитор АКФ и диуретик, ингибитор АКФ и антагонист кальция. Из комбинированных препаратов наибольшее распространение получили комбинации каптоприла и гидрохлортиазид, эналаприла и гидрохлортиазида, трандолаприла и верапамила и беназеприла и амлодипина. Таким образом, ингибиторы АКФ представляют собой одну из наиболее многочисленных групп антигипертензивных препаратов, используемых в настоящее время для длительной терапии гипертонической болезни. Ингибиторы АКФ отличаются высокой антигипертензивной эффективностью, а главное - превосходной переносимостью, которая в общем выше, чем у диуретиков и неселективных (b-адреноблокаторов) Литература: 1. Opie LH.Angiotensin converting enzyme inhibitors, 2nd edition, N.Y., 1994. 4. Pahor М., Yuralnik JM,. Corti M-C. et al. Long - term sun'iva! and use of anUhrpertensive medications in older persons -J. Amer. Geriatr. Soc. 1995:43:1131-7. 5. Jick H. Derby LE, Gurewich V, VasUaris C. The risk myocardial infection associated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension. - Pharmacolherapy, 199f):lf):32i-6. 6. Alderman MH, Cohen H, Rogue R, Madhavan S. Effect of long-acting and short - acting calcium antagonists on cardiovascular out comes in hypertensive patients. - Lancet. 1997:349:594-8. 7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. - М.. 1997. Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||