Ночная инсулинотерапия и ее роль в достижении компенсации углеводного обмена при инсулиннезависимом сахарном диабете
NOCTURAL INSULIN THERAPY AND ITS CONTRIBUTI ON TO CARBOHYDRATE METABOLIC COMPENSATION IN NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS

Современные представления о гипергликемии как о важнейшем звене патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета и факторе, препятствующем достижению компенсации заболевания, диктуют необходимость поддержания нормогликемии натощак.
В статье содержится подробный анализ действий, направленных на обеспечение нормогликемии, приводится терапевтический алгоритм.
Current concepts of hyperglycemia as an important aspect of the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the factors preventing compensation make it necessary to maintain fasting normoglycemia. The paper gives a detailed account of efforts to provide normoglycemia. Its therapeutic algorithm is presented.

Хроническая гипергликемия натощак является одним из наиболее ранних и постоянных лабораторных признаков инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Доказательство глюкозотоксичности, приводящей с течением времени к нарушению функции в-клеток, заставило изменить взгляд на гипергликемию как только на маркер сахарного диабета. В настоящее время гипергликемию вообще и натощак в частности рассматривают как важнейшее звено патогенеза ИНСД, фактор риска развития атеросклероза и как самостоятельное явление, препятствующее достижению компенсации данного заболевания. Этот факт диктует необходимость достижения и поддержания нормального или близкого к нему состояния углеводного обмена путем максимальной оптимизации терапевтических мероприятий при ИНСД.
Каким образом поддерживается нормогликемия натощак, каковы причины и последствия тощаковой гипергликемии?
Поддержание нормогликемии натощак осуществляет только печень при помощи равновесия между гликогенолизом и глюконеогенезом. Соответственно для гомеостаза глюкозы натощак требуется достаточное содержание гликогена в гепатоцитах и наличие субстратов для глюконеогенеза. Вырабатывающую при этом глюкозу в основном утилизируют инсулиннезависимые ткани (прежде всего мозг и в незначительной степени – инсулинзависимые (мышцы и жировая ткань). Этот процесс регулируют многие нейрогормональные факторы, а при наличии нормального уровня инсулина глюкоза самостоятельно может регулировать процесс освобождения глюкозы печенью за счет короткосрочных (инсулин, глюкагон, катехоламины) и долгосрочных (соматотропный гормон, глюкокортикоиды, тиреодные гормоны) регуляторов. Печень чрезвычайно чувствительна к изменениям уровня инсулина и глюкагона, так как эти гормоны секретируются непосредственно в печень и прямым образом регулируют данный процесс. Так, снижение уровня инсулина тут же приводит к медленному повышению продукции глюкозы печенью и длительной гипергликемии. Снижение уровня глюкагона уменьшает продукцию глюкозы печенью и соответственно приводит к восстановлению уровня гликемии. При наличии периферической инсулинорезистентности (ИР), как при ИНСД или висцеральном ожирении, происходят значительные изменения в колебаниях подъемов уровня глюкозы в крови натощак. Островки Лангерганса очень чувствительны к этим изменениям и в норме немедленно отвечают на них повышением продукции инсулина и снижением выработки глюкагона. Это, в свою очередь, должно повышать периферическую утилизацию глюкозы и снижать продукцию глюкозы печенью. Таким образом, при имеющейся ИР гликемия какое-то время остается нормальной, а инсулинорезистентность компенсируется ответной гиперинсулинемией. Однако это не может продолжаться бесконечно, и как только компенсаторная гиперинсулинемия оказывается недостаточной для преодоления имеющейся ИР, гликемия в состоянии натощак резко повышается. Результаты исследования базальной и стимулированной секреции инсулина у больных ИНСД явно указывают на наличие признаков относительного дефицита гормона. Так, в частности, доказан факт недостаточной базальной секреции инсулина, несмотря на наличие гиперинсулинемии по крайней мере в течение первых лет заболевания. Кроме того, тест с острой стимуляцией секреции инсулина указывает на выпадение первой быстрой фазы секреции этого гормона. При этом глубина инсулинсекреторного дефекта прямо коррелирует со степенью гипергликемии натощак. Так, при уровне утренней гликемии ниже порогового базальная инсулинемия и инсулиносекреторный ответ на различные стимулы практически не отличаются от нормы. Однако при наличии гипергликемии натощак стимуляция b-клеток глюкозой в большей и аргинином в меньшей степени тут же выявляет значительные нарушения инсулинового ответа. С клинической точки зрения данное явление означает, что при наличии гипергликемии натощак инсулиносекреторный ответ в-клеток на стимуляцию производными сульфонилмочевины (ПСМ) в течение последующего отрезка времени как минимум окажется недостаточным, а достижение компенсации заболевания будет практически невозможным.
Относительный дефицит инсулина у больных ИНСД, несмотря на ГИ, связывают с нарушением функции b-клеток, обусловленным глюкозотоксичностью. Последняя проявляется в виде снижения способности глюкозы потенцировать инсулиносекреторный ответ b-клеток на нейрогуморальные и прочие (не связанные с глюкозой) стимулы, которые чрезвычайно важны в поддержании базального и постпрандиального уровня инсулинемии.
Не последнюю роль в поддержании гипергликемии натощак при ИНСД играет нарушение секреции глюкагона. Учитывая тот факт, что a-клетки, как и b-клетки, являются глюкозочувствительными, первые с течением времени также теряют нормальную способность отвечать на повышение гликемии снижением продукции глюкагона даже при очень выраженной гипергликемии. Не исключено, что первичный дефект описанного нарушения секреторной способности a-клеток связан с патологическими процессами, происходящими в b-клетках. Кровоток в островках Лангерганса осуществляется от b-клеток к a-клеткам, и вполне возможно, что процессы, приводящие сначала к нарушению секреции инсулина, являются и причиной неспособности а-клеток подавлять секрецию глюкагона.
Независимо от уровня дефекта, приводящего к гипергликемии натощак, можно утверждать, что при ИНСД в любом случае имеется недостаточная секреция инсулина даже при наличии относительной гиперинсулинемии. С течением времени гипергликемия per se, как уже было показано ранее, в силу глюкозотоксичности нарушает секрецию инсулина и, возможно, искажает секрецию глюкагона.
Следующую важную роль относительный дефицит инсулина играет в метаболизме СЖК. Так, адекватное количество инсулина подавляет липолиз и гиперпродукцию СЖК. В исследованиях было четко показано, что в случаях, наибольшей утренней гипергликемии, а следовательно, наименьшей инсулинемии, в крови больных ИНСД выявляется максимальная концентрация СЖК. Введение таким больным высоких доз инсулина приводило к поддержанию нормогликемии и снижению СЖК. Характерно, что уровень СЖК нормализовался на фоне максимальных доз инсулина.
СЖК играют важнейшую роль в развитии инсулинорезистентности и поддержании гипергликемии у больных ИНСД.
Более 20 лет назад Рэндл доказал, что повышение окисления СЖК в мышцах препятствует утилизации и окислению в них глюкозы вследствие воздействия СЖК на различные ферменты гликолиза. В настоящее время доказано, что повышенное окисление СЖК оказывает влияние на все основные внутриклеточные процессы, приводящие к инсулинорезистентности, а именно: снижает транспорт глюкозы внутрь клеток, а также – активность гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы. Кроме того, избыточное окисление СЖК в печени стимулирует повышенную продукцию глюкозы в ней. Последнее явление было доказано даже у абсолютно здоровых лиц. Так, искусственно созданный избыточный приток СЖК в печень резко стимулировал глюконеогенез (ГНГ). Скорее всего, это связано со способностью Ацетила-СоА, образующегося в процессе окисления СЖК, стимулировать активность аллостерической пируваткарбоксилазы, ключевого фермента ГНГ. Кроме того, Ацетил-СоА снижает активность пируватдегидрогеназы. Результатом последнего действия будет ускорение окисления СЖК в печени и мышцах, и, как следствие, повышенное образование лактата из глюкозы, одного из главных субстратов для ГНГ.
Кроме изложенных эффектов СЖК, следует отметить, что последние оказывают прямое подавляющее действие на связывание и интернализацию инсулина гепатоцитами. Это в свою очередь приводит к снижению синтеза гликогена в печени, усиливает периферическую ГИ и также активизирует ГНГ.
При ИНСД, особенно сопровождающимся висцеральным ожирением, наблюдают повышенный липолиз. Это также связано с избыточным содержанием СЖК, ускорящим процессы их утилизации клетками и окисления липидов, что подавляет естественную способность инсулина ингибировать липолиз. Таким образом, повышенное образование СЖК, обусловленное относительным дефицитом инсулина, препятствует утилизации глюкозы в мышцах и стимулирует ГНК в печени. Совместно эти механизмы ведут к гипергликемии и ИР.
Таким образом, изложенные данные четко демонстрируют важную роль обеспечения нормогликемии в ночные и утренние часы для достижения компенсации углеводного обмена в течение всех суток.
Учитывая значимость нормализации гликемии натощак, нами была поставлена цель разработать оптимальные терапевтические подходы, обеспечивающие удовлетворительный уровень сахара в крови в течение ночи и утром.
Под нашим наблюдением находилось 204 пациента в возрасте от 38 до 72 лет, у которых в соответствии с критериями компенсации, предложенными European NIDDM Policy Group (1993), имела место суб- или декомпенсация сахарного диабета. Так, у всех больных уровень гемоглобина A1c превышал 7,5% (8,6±0,9), а гликемия натощак – 7,8 ммоль/л (9,1±1,1).
Подавляющее большинство больных получали различные ПСМ (92,6%), комбинацию ПСМ и глюкобая (3%) и 4,4% – метформин.
Прежде всего, больные все без исключения были обучены принципам расчета диеты и самоконтроля. Ежедневно вместе с больным производили анализ и коррекцию полученных при самоконтроле данных, которые тщательно сопоставляли с количеством принятой пищи. Проведенные мероприятия позволили достичь у 20,6% больных компенсации сахарного диабета, не меняя лечения вообще. Всем остальным пациентам терапия была изменена следующим образом.
112 (54,9%) пациентов с гликемией натощак, превышающей 10,0 ммоль/л, перед сном в 22 ч был назначен пролонгированный инсулин протафан, монотард, инсуман “Базаль” или хумулин “N” в начальной дозе 0,15 ЕД/кг фактической массы тела. Дозу ПСМ увеличивали до максимальной суточной, или чаще назначали глибенкламид в дозе 15 мг/сут (10 мг + 5 мг). Если у больных лабораторные признаки декомпенсации сахарного диабета сочетались со значительной потерей массы тела, перед основными приемами пищи временно добавляли инсулин короткого действия.
Для исключения ночной гипогликемии, а также для решения вопроса о скорости увеличения дозы пролонгированного инсулина перед сном контролировали гликемию в 3 ч ночи. В том случае, если гликемия оказывалась выше 10 ммоль/л, дозу инсулина перед сном сразу же увеличивали на 4 ЕД, в пределах
6 – 10 ммоль/л — на 2 ЕД. Осуществляли ежедневный контроль гликемии натощак и каждые 2 – 3 дня – в 3 ч ночи. У пациентов, длительно пребывавших в состоянии декомпенсации сахарного диабета, во избежание гипогликемии лавировать дозами инсулина при снижении гликемии натощак ниже 10 ммоль/л следует с осторожностью. У данной категории больных трудно прогнозировать полноценный ответ печени с точки зрения своевременной и адекватной продукции глюкозы в случае недостаточного употребления с пищей углеводов или незначительной физической нагрузки. В том случае, если гликемия в 3 ч ночи оказывалась ниже 6,0 ммоль/л, мы рассматривали вопрос о необходимости перемещения пролонгированного инсулина с 22 ч на более раннее время, например, перед ужином.
Описанные мероприятия в виде постепенного увеличения дозы пролонгированного инсулина перед сном производили до того момента, пока гликемия натощак не оказывалась ниже 7,8 ммоль/л.
Другой группе, состоящей из 50 (24,5%) больных, у которых исходно гликемия натощак находилась в пределах 7,8 – 10 ммоль/л, для подавления ночного ГНГ перед сном добавляли сиофор (метформин) в дозе 500 – 850 мг. Противопоказаниями для назначения сиофора являлись клиренс креатинина менее 50 мл/мин, нарушение функции печени (гепатит, повышение печеночных ферментов), гипоксические состояния любой этиологии, злоупотребление алкоголем, беременность и лактация. 12 (5,9%), пациентов мероприятия оказались недостаточными, а у 8 (3,9%) имелись противопоказания для применения сиофора. Этим больным также, как и пациентам предыдущей группы, перед сном был назначен пролонгированный инсулин в дозе 0,1 ЕД/кг фактической массы тела. Дальнейший контроль гликемии и постепенное изменение дозы инсулина соответствовали описанным ранее.
Такую последовательную тактику увеличения дозы инсулина проводили до того момента, когда гликемия натощак стабильно устанавливалась на уровне ниже 7,8 ммоль/л. Этот уровень гликемии натощак, исключающий декомпенсацию заболевания, мы расценивали как первый важный этап достижения компенсации сахарного диабета. Было доказано, что с одной стороны указанная гликемия уже снижает проявление глюкозотоксичности и способствует нормализации секреции инсулина. С другой стороны, при таком уровне гликемии натощак и в 3 ч ночи практически полностью исключается риск развития гипогликемических эпизодов, особенно в самое опасное ночное время.
Следующим важным этапом лечения было решение вопроса об индивидуальных критериях компенсации заболевания у каждого пациента.
Известно, что одним из критериев компенсации ИНСД является гликемия натощак ниже 6,1 ммоль/л. В то же время широко распространено мнение, что у лиц пожилого возраста критерии компенсации могут быть менее жесткими, учитывая опасность возникновения плохо распознаваемых ими гипогликемий. Однако не вызывает сомнения тот факт, что декомпенсация сахарного диабета у лиц старческого возраста активизирует катаболические процессы, предрасполагает к развитию острых и ускоряет прогрессирование поздних осложнений сахарного диабета. Десятилетнее наблюдение за пожилыми больными, страдающими ИНСД, показало, что при декомпенсации заболевания частота инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает независимо от длительности заболевания (М. Uusitupa и соавт., 1993). При этом смертность от описанных причин прогрессивно увеличивается при возрастании уровня гемоглобина A1c c 8,7% до 9,1% (J. Kuusisto;
L. Mykkanen; K. Pyorala и соавт., 1994).
Анализ литературных данных и собственный опыт в достижении компенсации заболевания у больных ИНСД позволяют нам утверждать, что независимо от возраста больного приоритетными позициями при выборе критериев компенсации в каждом конкретном случае являются следующие: сохранный интеллект пациента; наличие у него личных средств самоконтроля; ежедневный контроль гликемии и высокий уровень знаний, позволяющий больному принимать правильное решение на основании полученных им при самоконтроле данных. Если больной прежде всего соответствовал перечисленным критериям, а также у него в анамнезе отсутствовали данные о перенесенном ОНМК и нестабильной стенокардии, мы постепенно переходили к следующей цели терапии — установлению уровня гликемии натощак ниже 6,1 ммоль/л. Пути ее достижения полностью соответствуют выше описанным.
Наблюдение за больными показало, что даже при довольно быстром снижении гликемии с явно высоких цифр до значений ниже 10 ммоль/л, пациенты сразу же отмечали положительную динамику в самочувствии. Интересно, что улучшение самочувствия замечали даже те лица, которые исходно не предъявляли явных жалоб, типичных для декомпенсации сахарного диабета, в связи с неспособностью их распознать или правильно охарактеризовать.
После достижения желаемой гликемии натощак приступали к постоянному контролю и коррекции уровня сахара в крови после еды. Такую последовательную тактику подбора адекватной сахароснижающей терапии мы считали абсолютно безопасной и обоснованной. По мере нормализации тощаковой гликемии на фоне обеспечения необходимой инсулинизации организма, снижения ГНГ и липолиза в ночное время постепенно ликвидировалась глюкозотоксичность и уменьшалась ИР. Это, в свою очередь, способствовало улучшению гликемии в течение всего дня и значительно облегчало достижение компенсации в дальнейшем. Попытки одновременно корригировать все сахароснижающие средства, получаемые больным в течение суток, мы считали необоснованными. С одной стороны, абсолютно очевидна необходимость начального достижения близких к норме цифр гликемии натощак. С другой стороны, стремление контролировать сразу все или несколько гликемических “точек” требует частого и систематического контроля уровня сахара, что отрицательно сказывалось на отношении больного к самому процессу самоконтроля и препятствовало концентрации внимания на достижении хотя бы одной поставленной цели терапии.
Результаты работы позволили создать алгоритм лечебных мероприятий по нормализации гликемии в ночные часы.

1. Gerich JE. Is muscle the major site of insulin resistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus? Diabetologia 1991;34:607-10.
2. Barnett AH. Insulin in the Management of Type 2 Diabetes. Diabetes review international 1996;5 (1):12-4.
3. Colwell JA. Should we use intensive insulin therapy after oral agent failure in type II diabetes? Diabetes Care 1996;19 (8):896-8.
4. Niskanen-L. Drug-Therapy - Insulin-Treatment in Elderly patients with Non-insulin-dependent Diabetes-Mellitus - A Double-Edged-Sword. Drugs & Aging. 1996;8 (Iss 3):183-92.
5. Peuchant E., Delmas-Beauvieux M.-C., Couchouron A., et al. Short-term insulin therapy and normoglycemia: effects on erythrocyte lipid peroxidation in NIDDM patients. Diabetes Care, Vol.20, №2, Feb 1997;202-7.
6. Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care 1990;13:676-86.
7. Rodier-M., Colette-C., Gouzes-C., et al. Effects of Insulin therapy upon Plasma-Lipid Fatty-Acids and Platelet-Aggregation in NIDDM with Secondary Failure to Oral Antidiabetic Agents. Diabetes research and clinical practice. 1995;28 (Iss):19-28.
8. Yki-JКrvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992;327(12):1426-33.
9. Ruoff G. The management of non-insulin dependent diabetes mellitus in the elderly. J of Family Practice 1993;36(3):329-35.
10. Klein R.,. Klein BEK., Moss SE., Cruickshanks KJ. The medical management of hyperglycemia over a 10-year in people with diabetes. Diabetes Care 1996; (7) 19:744-50.
11. The UK. Prospective Diabetes Study Group: U.K. Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years’therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44:1249-58.
12. Kuusisto J. Mykkanen L. Pyorala K. et al. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994;43:960-7.
13. Kiiusisto J. Mykkanen L. Pyorala K. et al. NIDDM and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects. Stroke 1994;25:1157-64.