Фармакотерапия остеопороза
PHARMACOTHERAPY FOR OSTEOPOROSIS

Цель данной статьи – обзор фармакотерапии остеопороза (Оп). В табл. 1 перечислены фармакологические группы, подгруппы и отдельные лекарственные препараты, которые наиболее широко применяются для лечения и профилактики Оп.

Конечной целью фармакотерапии Оп является такое воздействие на метаболизм костной ткани, которое могло бы привести к повышению ее прочности и, в итоге, к предупреждению (урежению) переломов, возникающих от незначительных травм.
Такая оценка трудоемка и требует длительного времени. Дополнительные трудности вносит необходимость раздельного изучения влияния фармакотерапии на остеопоротические переломы различной локализации, точнее на переломы костной ткани (в первую очередь, тела позвонков) и представленных в основном кортикальной костной тканью (например, проксимальные отделы бедренной кости).
Первые возникают в среднем на 15 – 20 лет позже вторых. Считается, что метаболизм (во всяком случае, скорость метаболизма) этих типов костной ткани различен. Кроме того, предполагается, что имеются различия патогенеза двух основных видов Оп: постменопаузального, для которого характерны переломы тел позвонков, и инволюционного (старческого), главной опасностью которого являются переломы проксимальных отделов бедренной кости.
Сведений о влиянии фармакотерапии на частоту переломов пока немного. Большинство исследований носит предварительный характер. Ряд лекарственных средств в данном отношении еще не изучен. Пока (к концу 1996 г.) не опубликованы окончательные результаты проводящихся плацебо-контролируемых, проспективных исследований о влиянии на частоту переломов таких препаратов, как кальцитонины, иприфлавон, алендронат и другие бисфосфонаты. Спорным остается вопрос об антифрактурном эффекте фторидов и препаратов витамина D.
На сегодня лишь эстрогены признаны безусловно эффективными в данном отношении. Их способность значительно урежать переломы тел позвонков не вызывает сомнений. Но влияние на переломы проксимальных отделов бедренной кости (имеющих значительно большие медико-социальные последствия, чем переломы тел позвонков) отмечено не во всех исследованиях. Противоречивые результаты объясняются различной длительностью лечения и последующего периода наблюдения. Эстрогены позволяют лишь сохранить исходное количество костной ткани, поэтому они, как правило, назначаются в первый год после наступления менопаузы и должны применяться, в идеале, не менее 10 лет (то есть, примерно, до возраста 60 лет). С прекращением их приема потеря костной ткани обычно быстро возобновляется. Резкое учащение остеопоротических переломов проксимальных отделов бедренной кости наступает после 80 лет. “Неприкрытыми” терапией остаются, таким образом, около 20 лет, в течение которых может быть утрачено значительное количество костной ткани.

В качестве примера приведем результаты одного из наиболее длительных исследований, в котором эстрогены применялись на протяжение, в среднем, 17 лет, а период последующего за отменой терапии наблюдения составлял около 8 лет [1]. В течение первых 20 лет (до возраста 70 лет) частота переломов всех локализаций у женщин, получавших заместительную терапию эстрогенами, была достоверно меньше, чем у женщин, которым терапия эстрогенами не проводилась. В частности, число переломов тел позвонков было в 5 раз меньше, чем в контрольной группе (они отмечены соответственно у 2,5 и 12,7% женщин). За последующие вслед за отменой эстрогенов годы частота переломов всех локализаций в основной группе возросла, но вплоть до 9-го десятилетия жизни была почти вдвое меньше (24,1%), чем в контрольной группе (40%). Однако частоту переломов проксимальных отделов бедренной кости проводившаяся ранее терапия эстрогенами не урежала.

С разработкой метода остеоденситометрии и созданием остеоденситометров, позволяющих с большой точностью измерять массу (и/или плотность) костной ткани в различных отделах скелета, появилась возможность использовать этот показатель для оценки результатов лечения. Было установлено, что имеется прямая связь между прочностью кости и массой содержащейся в ней костной ткани. Считается, что прочность кости примерно на 80% определяется массой костной ткани (МКТ). Остальные, неучитываемые при проведении остеоденситометрии факторы, определяющие прочность кости, зависят преимущественно от ее качественных свойств, в частности от сохранности структуры.
В табл. 2 представлены данные о динамике МКТ или ее плотности в различных отделах скелета при длительном применении различных средств лечения Оп.

Во время лечения любым антиостеопорозным препаратом МКТ повышается в большей степени в телах позвонков (обычно оцениваются поясничные позвонки). По этому показателю на первом месте находятся фториды, далее следуют бисфосфонаты, затем эстрогены, иприфлавон, кальцитонины и препараты витамина D. Наиболее выраженный прирост МКТ отмечается к концу первого года терапии (это свойственно всем без исключения средствам). В случае лечения фторидами – препаратами усиливающими синтез костной ткани – с каждым последующим годом лечения МКТ продолжает увеличиваться. При лечении антирезорбционными средствами, после 2 – 3 лет терапии, как правило, дальнейшего увеличения МКТ не выявляется. Лишь в отдельных исследованиях с применением бисфосфонатов увеличение МКТ в последующие годы отмечалось, но было небольшим.
О фторидах, безусловно выделяющихся своей способностью повышать МКТ, будет сказано особо. Все остальные препараты, даже при многолетнем применении, приводят к повышению МКТ позвоночника лишь не более чем на 7%. Каково клиническое значение такого воздействия? На основании эпидемиологических данных рассчитано, что метод терапии, приводящий к повышению МКТ позвоночника или бедренной кости на 2%, может снизить риск переломов примерно на 16%, а если МКТ удается повысить на 5%, то снижение риска переломов может достичь 40%. В конкретных же случаях результаты лечения будут зависеть от того, при каком исходном значении МКТ начато применение препаратов. Если терапия начата у пациента с уже выявляющимися на рентгенограмме компрессионными переломами тел позвонков (то есть когда исходная МКТ снижена по сравнению с нормой на 40 – 50%), то ее влияние на последующие переломы этой локализации, скорее всего, окажутся минимальными.
По определению экспертов ВОЗ, об остеопорозе свидетельствует такое снижение МКТ, которое превышает средний показатель нормы (для взрослых лиц молодого возраста) на 2,5 стандартных отклонения, то есть, примерно, более чем на 25%. Для того чтобы, согласно этому определению, достичь излечения Оп у пациента с компрессионными переломами тел позвонков, необходимо повысить МКТ, как минимум, на 15 – 25%. Из существующих препаратов этого можно достичь только с помощью фторидов, причем не раньше чем через 3 – 5 лет лечения. С помощью других средств, обладающих преимущественно антирезорбционным действием, удастся “покинуть” рубрику “остеопороз” только в том случае, если исходное значение МКТ было снижено не более чем на 26 – 30%. Применение этих препаратов имеет преимущественно профилактическое значение. Однако здесь следует иметь ввиду одно важное обстоятельство. Физиологическая убыль костной ткани разной гистологической структуры происходит неравномерно. Утрата трабекулярной ткани начинается примерно на 10 лет раньше, чем кортикальной. Кроме того, скорость убыли трабекулярной костной ткани существенно выше. У пациента с уже имеющимся Оп позвоночника количество костной ткани в длинных трубчатых костях, например в проксимальных отделах бедренной кости, может быть снижено лишь умеренно, показатели МКТ здесь могут не достигать значений, свойственных Оп. Неодномоментность и равномерность процессов, приводящих к Оп, характерна не только для костной ткани разного типа строения, но и для отдельных анатомических областей скелета и даже для находящихся по-соседству тел позвонков. Эта особенность Оп, между прочим, послужила основанием для отказа от широкого использования термина “системный остеопороз”.
Из этого следует, что целесообразность применения средств, воздействующих на метаболизм костной ткани, и, возможно, выбор конкретного препарата должны определяться после измерения МКТ в нескольких отделах скелета. Если при проведении остеоденситометрии окажется, что МКТ, будучи резко сниженной в телах позвонков, пока не достигла критического значения в шейке бедренной кости, назначение антиостеопорозных средств показано с целью профилактики переломов последней локализации.
Необходимо отметить, что преобладающее большинство исследований антиостеопорозных средств проведены только при одном виде Оп – постменопаузальном. Между тем, есть основания считать, что патогенез других видов Оп, в частности, инволюционного (старческого) имеет существенные отличия. Не очевидно, что препараты, эффективные при постменопаузальном Оп, будут столь же успешны и в лечении инволюционного Оп. Количество сообщений о результатах фармакотерапии инволюционного Оп невелико. Среди них, в первую очередь, обращают на себя внимание результаты применения препаратов витамина D. В отдельных испытаниях установлено, что уже через 1 – 2 года применения этих препаратов отмечается достоверное снижение числа переломов проксимальных отделов бедренной кости. Примечательно, что это не сопровождается значительным повышением МКТ. Возможно, что антифрактурный эффект препаратов витамина D реализуется прежде всего за счет положительного воздействия на те параметры прочности кости, которые зависят не только (не столько) от величины МКТ.
Данные, представленные в табл. 2, свидетельствуют о том, что эффективность воздействия практически всех антиостеопорозных препаратов, в том числе и фторидов, на МКТ в проксимальных отделах бедренной кости значительно менее выражена, чем на МКТ в позвоночнике, и не превышает 1 – 4 %.
Положительный эффект воздействия антиостеопорозных препаратов на МКТ отмечается не у всех пациентов. Это может быть обусловлено несколькими факторами. Один из них – величина дозы препарата. При использовании стандартной суточной дозы не выявляется прироста МКТ в позвоночнике у 10 – 30% больных, получающих фторид натрия [2], у 10% получающих эстрогены [3], у 24% больных, получающих кальцитонин лосося интраназально [3]. Существенное значение могут иметь индивидуальные особенности фармакокинетики, в частности, снижение при определенных условиях биодоступности фторида натрия, бисфосфонатов и кальцитонина лосося. Кроме того, эффективность и степень эффективности различных средств лечения Оп зависят и от такого фактора, как особенности патогенеза конкретного вида заболевания. Так, Оп, вызываемый применением глюкокортикостероидов или развивающийся у больных после резекции желудка, а также при хронической почечной недостаточности, в ряде случаяев возникает преимущественно вследствие угнетения костеобразования, а не усиления резорбции костной ткани (так называемый Оп с низкой скоростью метаболизма, “low turnover osteoporosis”). Применение у таких больных средств, тормозящих резорбцию, может оказаться неэффективным. До последнего времени отличить Оп с низкой скоростью метаболизма от Оп с высокой скоростью метаболизма (“high turnover osteoporosis”) было возможно только при гистоморфометрическом исследовании биоптатов гребешка подвздошной кости. Предпосылки для более доступного способа оценки индивидуальных особенностей патогенеза Оп создаются при исследовании различных биохимических маркеров метаболизма костной ткани, позволяющих раздельно оценить функцию остеобластов и остеокластов. Однако существующие методы определения этих маркеров характеризуются низкой точностью и чувствительностью.
С прекращением приема препаратов в большинстве случаев довольно быстро отмечается восстановление существовавшей ранее тенденции к потере костной ткани.
Снижение МКТ выявляется обычно в пределах 1 года после прекращения приема эстрогенов, кальцитонинов и алендроната. Лишь в отдельных исследованиях было установлено длительное (до нескольких лет) сохранение достигнутого эффекта после прекращения терапии фторидом натрия и этидронатом. Поэтому фармакотерапия Оп обычно проводится годами, без перерывов.
Остеоденситометрия имеет важное значение также для оценки индивидуального эффекта лечения; в зависимости от динамики МКТ может быть осуществлен подбор препарата и/или его оптимальной дозы. К сожалению, существующие пределы точности измерений не позволяют проводить повторные исследования чаще, чем один раз в 6 – 12 мес. Поэтому не вполне ясно, как быстро начинают оказывать действие антиостеопорозные средства. Судя по динамике уровня биохимических маркеров костной резорбции, действие алендроната, например, развивается уже в первые недели лечения [4].

Применение эстрогенов считается в настоящее время показанным только для профилактики постменопаузального Оп. Они должны назначаться не позднее 1 года после наступления менопаузы, как только будет установлен повышенный риск развития Оп, и применяться непрерывно не менее 5 лет (желательно до 10 лет). Для преодоления закономерно возникающей при этом гиперплазии эндометрия, создающей угрозу развития опухолей, заместительная терапия эстрогенами всегда должна сопровождаться циклическим применением гестагенов (если только не удалена матка). Такая вынужденная комбинация гормональных препаратов приводит, однако, к двум нежелательным последствиям: регулярному появлению менструальноподобных кровотечений и, главное, к повышению риска развития рака молочной железы.
Главные достоинства метода заместительной эстрогенной терапии заключаются во всесторонней изученности, наличии значительного опыта применения во многих странах и доказанной эффективности в отношении снижения риска переломов тел позвонков. К дополнительным достоинствам относятся: возможность устранять системные проявления климакса, урежать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и относительно невысокая стоимость терапии.
Недостатки длительной эстрогенно-гестагенной терапии вытекают из системного действия этих гормональных препаратов. В связи с этим существует значительное число исходных противопоказаний, нередки побочные реакции, необходим регулярный всесторонний врачебный контроль. В отношении риска развития рака молочной железы при длительном применении гестагенов существуют противоречивые данные, одно из последних исследований показало, что он повышен в 1,3 раза [5].
Побочные реакции и неудобства приводят к тому, что женщины нередко отказываются начинать эту терапию или преждевременно прекращают ее. Известно, что осуществить этот метод профилактической терапии Оп в течение достаточно длительного времени удается лишь менее чем у 10% женщин. Для устранения менструальноподобных кровотечений предлагается изменить ритм приема гестагенов с циклического на непрерывный. Отдаленные последствия этого пока не изучены. Не вызывает менструальноподобных кровотечений препарат тиболон – синтетический гонадотропный препарат, обладающий эстрогенными, прогестагенными и умеренными андрогенными свойствами. В предварительных исследованиях показано, что по влиянию на массу костной ткани (МКТ) тиболон не менее эффективен, чем эстрогены, а в ряде случаев превосходит их.
Существуют несколько различных эстрогенных препаратов, применяющихся для профилактики постменопаузального Оп. В некоторых исследованиях показано, что синтетические эстрогены (b-эстрадиол и эстрадиола валерат) в большей степени повышают МКТ позвоночника, чем природные (конъюгированные) эстрогены. Эффект воздействия эстрогенов на костную ткань зависит от дозы препаратов. Для конъюгированных эстрогенов суточная доза должна быть не менее 0, 625 мг, для микронизированного b-эстрадиола – 0, 5 мг, для b-эстрадиола, применяющегося чрескожно, – 50 мкг, для эстрадиола валериата – до 2 мг. Помимо приема внутрь возможно чрескожное введение эстрогенов, входящих в состав так называемых трансдермальных терапевтических систем (пластырей), что позволяет уменьшить степень выраженности ряда побочных проявлений.
Эстрогены могут оказывать положительное действие на костную ткань не только в случае их применения в раннем постменопаузальном периоде. Было показано,что двухлетнее применение b-эстрадиола (1,5 мг в день) у женщин старше 70 лет сопровождается увеличением МКТ в позвоночнике в среднем на 4,7% [6].

Андрогены обладают антирезорбционным действием, а также слабым стимулирующим влиянием на культивируемые остеобласт-подобные клетки и имеют несомненное лечебное значение при Оп у мужчин, особенно когда он вызван дефицитом соответствующих эндогенных гормонов. В этих же случаях может быть применен и нандролона деканоат – представитель группы анаболических стероидов, обладающий пролонгированным действием (препараты этой группы для приема внутрь в лечении Оп не используются в связи с большим количеством побочных действий). В свое время этот препарат испытывался и в терапии Оп у женщин. Первые исследования показали, что нандролона деканоат, вводимый 1 раз в 3 – 4 нед, приводит к увеличению МКТ на 5 – 7% в средней части лучевой кости. Впоследствии, однако, выяснилось, что значительная часть прироста массы костной ткани является следствием артефакта (на самом деле, происходит увеличение массы подкожной жировой ткани и мышц). После коррекции результатов измерений истинный прирост МКТ оказался в пределах 3%, в дистальном отделе лучевой кости и поясничном отделе позвоночника динамики остеоденситометрических показателей зарегистрировано не было. Не было выявлено и повышения уровня остеокальцина (биохимического маркера активности остеобластов). Эти данные, а также частое (более чем у половины всех пациенток) развитие признаков вирилизации и других побочных явлений вызвали сомнения в целесообразности применения анаболических стероидов у женщин. Тем не менее, известно мнение о полезности назначения нандролона деканоата женщинам пожилого возраста со сниженной массой мышечной ткани и при кортикостероидном Оп, хотя серьезные исследования в этом отношении не проводились.

Существует несколько лекарственных препаратов – синтетических аналогов кальцитонина различных рыб (лосося, угря) и человека. Наибольшее применение при Оп получил только кальцитонин лосося. В первую очередь это объясняется тем, что только для кальцитонина лосося была разработана интраназально (в виде спрея) вводимая лекарственная форма, существенно упрощающая длительную терапию,остальные кальцитонины применяются только парентерально. Из-за ограниченного всасывания интраназально вводимого кальцитонина лосося дозу его (по сравнению с эквивалентной дозой парентерально применяемого препарата) приходится увеличивать, по крайней мере, вдвое, что повышает стоимость терапии. Вся последующая информация о кальцитонинах изложена на основании данных об интраназальном применении кальцитонина лосося.
К достоинствам препарата можно отнести: значительный клинический опыт при Оп (опубликованы результаты 5-летнего применения), отсутствие серьезных побочных явлений и несвойственное другим антиостеопорозным средствам анальгетическое действие. Последнее свойство создает преимущества кальцитонину лосося в ситуации выбора препарата у больных с остеопоротическими переломами тел позвонков, сопровождающихся болевым синдромом. Анальгетические свойства кальцитонинов обусловлены их действием на специфические рецепторы, а также, возможно, на серотониновые или моноаминоэргические рецепторы в центральной нервной системе.
Способность кальцитонина лосося блокировать потерю костной ткани в разных отделах скелета доказана в нескольких двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных как в раннем постменопаузальном периоде (профилактика Оп), так и при уже развившемся постменопаузальном Оп. В ряде исследований отмечено некоторое повышение МКТ в позвоночнике (не более 1 – 3%), что сравнимо с действием эстрогенов, но уступает эффекту алендроната. В проксимальных отделах бедренной кости прироста МКТ обычно не выявляется. Максимальный эффект воздействия кальцитонина лосося на МКТ достигается примерно через 18 мес [7] и при увеличении длительности применения препарата, как правило, не возрастает, а, по некоторым данным, может несколько снижаться [7].
Имеется определенная связь между выраженностью динамики МКТ и дозами кальцитонина лосося, а также ритмом его применения. Наиболее эффективно ежедневное применение препарата в суточной дозе 200 ME. Это следует из результатов сравнительных испытаний при постменопаузальном Оп, и именно такая схема применения препарата зарегистрирована в США. Меньшие суточные дозы (100 или 50 ME) у больных постменопаузальным остеопорозом также эффективны, но в несколько меньшей степени; увеличение дозы до 400 ME к дополнительному повышению МКТ не приводит. Подобная тенденция выявляется и при анализе тех исследований, в которых кальцитонин лосося назначался в раннем постменопаузальном периоде с целью профилактики Оп. В двухлетнем контролируемом испытании было показано, что применение кальцитонина лосося в суточной дозе 200 ME в течение 5 дней каждой недели приводит к повышению МКТ позвоночника на 2%; эффект воздействия препарата в суточной дозе 50 ME составлял лишь 0,8% [8].
В поисках наиболее рационального ритма назначения препарата при Оп было предпринято несколько испытаний интермиттирующего (прерывистого) введения. К этому побуждала высокая стоимость препарата и опасения о возможном развитии вторичной неэффективности вследствие появления антител к кальцитонину. При длительном (более чем 6-месячном) ежедневном введении кальцитонина лосося, у 40 – 70% пациентов в сыворотке крови выявляются специфические антитела. Но прямых подтверждений связи действительно наблюдающейся резистентности к действию препарата с антителами к нему получено не было; у пациентов, в крови которых определялись антитела к кальцитонину, эффект воздействия на МКТ позвоночника оказался не ниже, чем при отсутствии антител.
При сравнении ежедневного интраназального применения препарата (в суточной дозе 100 или 200 ME) с циклическим (суточная доза 100 ME, 1 мес лечения – 1 мес перерыв) у женщин в раннем постменопаузальном периоде, к 18 мес были получены примерно одинаковые результаты по влиянию на МКТ позвоночника [9].
При еще большем удлинении интервалов (до 2 мес), следовавших за 2-месячными циклами введения препарата (ежедневно, в суточной дозе 100 ME), к 2 годам результаты влияния на МКТ в костях предплечья у женщин с постменопаузальным Оп, оказались лучше, чем при непрерывном применении кальцитонина в той же дозе [10]. Эти два испытания, однако, не были слепыми.
До настоящего времени нет полноценных сведений о влиянии кальцитонина лосося на частоту переломов. Известно лишь одно проспективное исследование, посвященное этому вопросу [11]. Установлено, что при ежедневном применении препарата в суточной дозе 50, 100 или 200 ME число пациентов с вновь возникшими переломами тел позвонков было достоверно меньше, чем в случае применения плацебо (примерно на 1/3). Однако это исследование продолжалось всего 2 года, число зарегистрированных за этот срок переломов было небольшим, в связи с чем его результаты можно рассматривать только как предварительные.
Кальцитонин лосося рекомендуется в настоящее время для профилактики (как альтернатива эстрогенам) или лечения постменопаузального Оп. Имеются сведения об эффективности препарата при Оп, вызываемом глюкокортикостероидами, у больных, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких [12] и ревматической полимиалгией [13].
Кальцитонин лосося хорошо переносится. Побочные реакции при интраназальном применении препарата отмечаются менее чем у 10% пациентов и характеризуются преимущественно нарушениями со стороны слизистой оболочки носа. Не отличаясь по своему характеру от действия плацебо, они все же вынуждают прекратить лечение примерно у 4% пациентов. Системные побочные реакции при интраназальном введении отмечаются реже, чем при парентеральном (жар в руках и лице, зуд ладоней, тошнота, головокружения), могут не возобновляться при переходе с парентерального на интраназальный способ применения препарата и являются причиной прекращения терапии у 4 пациентов [14]. Приемлемость кальцитонина лосося для интраназального применения к концу 2-летнего исследования расценили как “хорошую” или “очень хорошую” 89% пациенток [15].

Эта группа препаратов для лечения Оп привлекает к себе в настоящее время наибольший интерес. Достоинствами бисфосфонатов являются: избирательное действие на костную ткань, наиболее выраженная среди всех антирезорбционных средств способность повышать МКТ в позвоночнике и почти полное отсутствие побочных действий.
Бисфосфонаты, как и фториды, являются остеотропными препаратами. Механизм их действия на костную ткань связывают с подавлением резорбции, вызываемой остеокластами. Основным недостатком бисфосфонатов является слабая, составляющая не более 1 – 5% от величины дозы, абсорбция в желудочно-кишечном тракте. Она может уменьшаться еще более, если препараты принимаются одновременно с пищей или с кальцием. Другим недостатком является то, что в случае превышения определенной дозы бисфосфонаты могут оказывать токсическое действие на остеобласты и приводить к нарушению минерализации костной ткани (вызывать остеомаляцию). В связи с длительным сохранением бисфосфонатов в костной ткани (период полувыведения их может превышать 1 год), существует потенциальная опасность нарушения качества вновь образуемой костной ткани и снижения прочности скелета. У различных препаратов соотношение между терапевтической и токсической дозами разное, наименьшее у этидроната, а также у некоторых других представителей так называемой первой генерации бисфосфонатов (клодроната и др.). В свое время, именно риск развития остеомаляции привел к пересмотру режима дозирования этидроната, который теперь рекомендуется применять с большими интервалами между приемами отдельных доз – всего лишь в течение 2 нед каждых 3 мес. Существует отечественный препарат ксидифон (калиево-натриевая соль 1-оксиэтилидендифосфоновой кислоты), который, также как и этидронат (двунатриевая соль 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты), является производным этидроновой кислоты и рекомендован для применения при Оп. Однако, насколько нам известно, вопрос о возможности развития нарушений минерализации костной ткани при использовании различных доз и ритма применения ксидифона специально не исследовался. Официально существующая рекомендация использовать его для лечения Оп в суточной дозе 10 мг/кг для ежедневного приема, возможно, является некорректной, так как этидронат именно в такой дозе при ежедневном применении закономерно приводит к развитию остеомаляции.
Опасность возникновения остеомаляции во время лечения бисфосфонатами является основанием для обязательного совместного применения препаратов кальция. Бисфосфонаты последующих генераций – II (памидронат и алендронат) и III (ибандронат, резидронат) – характеризуются значительным разрывом между величинами лечебной и токсической доз; опасность развития остеомаляции маловероятна. При исследовании биоптатов гребешка подвздошной кости, полученных у больных постменопаузальным Оп, в течение 3 лет ежедневно принимавших алендронат, признаков нарушений минерализации костной ткани отмечено не было [16].
Данные о воздействии бисфосфонатов на частоту переломов при Оп пока единичны. Лишь в отношении алендроната при 3-летнем ежедневном его применении в дозах 5, 10 или 20 мг в сут показано, что развитие новых переломов тел позвонков замедляется на 48% (по сравнению с плацебо), а внепозвоночных переломов – на 29% [17].
С целью преодоления низкой абсорбции бисфосфонатов в желудочно-кишечном тракте и побочных действий со стороны желудка проведены исследования по внутривенному введению этих препаратов при Оп. Показано, что внутривенное введение памидроната (однократные капельные инфузии, осуществлявшиеся каждые 3 мес в течение 2 лет) приводило к повышению МКТ в позвоночнике на 10 – 13% (пропорционально используемым дозам), МКТ в шейки бедренной кости либо не изменялась, либо (при использовании препарата в дозе 30 мг) повышалась на 5% [18].
Некоторым ограничением для внутривенного введения бисфосфонатов до последнего времени было то, что лекарственные формы практически всех препаратов необходимо было вводить только путем продолжительных инфузий из-за опасности повреждения почек. Этот недостаток преодолен с созданием ибандроната, который можно вводить внутривенно струйно в течение короткого времени. Четырехкратное внутривенное введение ибандроната через каждые 3 мес при постменопаузальном Оп сопровождалось повышением МКТ в позвоночнике на 6,25%, а МКТ в проксимальных отделах бедренной кости – на 2,96% [19].
В настоящее время при Оп (только постменопаузальном) в основном используются этидронат и алендронат, как наиболее изученные препараты.
Циклическая терапия этидронатом при постменопаузальном Оп на протяжение 7 лет привела к повышению МКТ в позвоночнике на 7,6% , причем эффект нарастал постепенно, в частности в течение последнего года терапии – на 1,8% . МКТ в шейке бедренной кости оставалась стабильной (но не повышалась), после отмены препарата снижения МКТ в позвоночнике не отмечалось в течение 2 лет [20].
Эффект влияния алендроната на МКТ зависит от величины дозы. Ежедневное применение препарата в суточной дозе 5 мг в течение 3 лет при постменопаузальном Оп сопровождалось повышением МКТ позвоночника (в сравнении с плацебо) на 5,9%, в дозе 10 мг – на 8,8%, а в дозе 20 мг – на 8,5% [21]. Алендронат в дозе 10 мг в сут через 3 года лечения приводил к повышению МКТ в шейке бедренной кости на 5,9% [16].

В отношении этого препарата имеется немного информации. Иприфлавон является синтетическим производным изофлавонов растительного происхождения, создан в конце 60-х годов. Механизм антирезорбционного действия иприфлавона на костную ткань неясен. Известно, что изофлавоны обладают эстрогеноподобными свойствами. Иприфлавон в двойном слепом испытании предотвращал отрицательное действие на МКТ гипогонадизма, возникающего под влиянием лейпрорелина (синтетического аналога гонадотропин-рилизинг гормона), примененного для лечения эндометриоза [22]. Кроме того, изофлавоны могут ингибировать некоторые протеинкиназы, которые, возможно, играют роль в патогенезе Оп [23]. В 2-летнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у женщин в раннем постменопаузальном периоде, установлено, что иприфлавон (в дозе 200 мг 3 раза в день) приводил к повышению МКТ в позвоночнике в среднем на 4,7% [23]. Известны сведения об эффективности иприфлавона у женщин с установленным постменопаузальным Оп (повышение МКТ в дистальном отделе лучевой кости на 3,5% за каждый год лечения) и о замедлении возникновения новых переломов тел позвонков к 2 годам лечения на 50% [24]. На основании суммарных данных о применении иприфлавона в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что частота побочных явлений при 2-летнем лечении препаратом составляет 14,5%, что не превышает результаты применения плацебо. Побочные действия отмечаются преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, у единичных пациентов зафиксировано обратимое снижение числа лейкоцитов в периферической крови [25].

В последние годы “в табеле о рангах” антиостеопорозных средств препараты витамина D переместились из разряда сугубо вспомогательных, применяемых в случае недостаточной всасываемости кальция в кишечнике, в категорию лечебных. Это относится, впрочем, только к инволюционному Оп, в патогенезе которого дефициту и/или нарушениям метаболизма витамина D придается ведущее значение.
Механизм лечебного действия препаратов витамина D при старческом Оп остается не вполне ясным. Известно, что основное физиологическое действие кальцитриола [1,25(OH)₂D₃], опосредованное через рецепторы, состоит в повышении всасывания кальция в кишечнике и торможении секреции паратгормона, что приводит к торможению резорбции костной ткани, вызываемой остеокластами, а также в прямом усилении функции остеобластов. При оценке воздействия препаратов витамина D на МКТ различных отделов скелета отмечена весьма умеренная положительная динамика. Однако при этом в некоторых исследованиях выявлено достоверное и значительное снижение частоты переломов проксимальных отделов бедренной кости у пожилых пациентов с Оп.
Антифрактурное действие препаратов витамина D отмечено не во всех исследованиях, что, по мнению некоторых специалистов, обусловлено применением недостаточно эффективных (менее активных) препаратов или недостаточно высоких их доз, а также различной чувствительностью рецепторов к витамину D. Кроме того, существуют, видимо, и другие факторы, влияющие на степень эффективности препаратов витамина D. По данным ретроспективного исследования, риск переломов шейки бедренной кости у женщин старше 50 лет, принимавших препараты витамина D, составлял (по сравнению с теми, кто не принимал антиостеопоротических средств) 0,74, то есть был понижен, но не очень значительно. При более детальном рассмотрении результатов этого исследования оказалось, что на величину риска переломов оказывает существенное влияние возраст и масса тела пациенток; у женщин в возрасте старше 80 лет риск переломов снижался до 0,63, а у женщин с низким индексом массы тела (менее 20 кг/м2) – до 0,45 [26].
Остается не вполне ясным, как должны определяться конкретные показания к назначению препаратов витамина D, какие из них целесообразнее использовать и в каких дозах. Основным показанием, вероятно, должно служить выявление сниженного всасывания кальция в кишечнике, так как это является прямым следствием дефицита витамина D. Но наиболее точный и прямой метод выявления этого дефекта (оценка всасывания 45Са) дорогостоящ, трудоемок и не везде может быть использован. Уменьшение уровня 25(OH)D₃ в сыворотке крови в большей степени отражает сниженную ультрафиолетовую инсоляцию, а не истинный дефицит витамина D.
Снижение уровня 1,25 (OH)₂D₃ – физиологически активного метаболита витамина D – также может иметь значение для определения показаний к терапии, но известны пациенты, у которых несмотря на нормальные величины значений кальцитриола всасывание кальция в кишечнике все же было снижено.
Полагают, что если дефицит витамина D связан только с недостатком солнечной инсоляции или с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, то достаточно применения физиологических доз любых препаратов (400 – 800 ME в сутки).
Если же существует дефект образования 1,25(OH)₂D₃ в почках или имеется генетически детерминированная резистентность рецепторов к действию 1,25(OH)₂D₃, то показаны более высокие дозы кальциферола (до 50 000 ME в неделю), a-кальцидол (более 0,75 мкг в cут) или кальцитриол (более 0,6 мкг в сут).
В противоположность препаратам витамина D, отношение к лечебным возможностям при Оп препаратов кальция за последнее время изменилось на негативное. В большинстве контролируемых исследований при назначении элементарного кальция в дозе 1000 – 1500 мг в сутки, прироста МКТ или хотя бы стабилизации этого показателя выявлено не было; в лучшем случае отмечалось небольшое замедление потери костной ткани. Применение этих препаратов считается показанным при Оп в случае недостаточного потребления кальция с пищей (и невозможности нормализовать его с помощью молочных продуктов), при нарушениях всасывания кальция в кишечнике (одновременно с препаратами витамина D), а также в период лечения бисфосфонатами или фторидами (с целью профилактики потенциально возможных нарушений минерализации костной ткани).

Фториды остаются до сих пор единственными прошедшими испытание в клинических условиях препаратами, способными стимулировать активность остеобластов и существенно усиливать костеобразование. Несмотря на 30-летнюю историю изучения фторидов, до сих пор не существует однозначного отношения к их практическому применению при Оп. Отечественному читателю, возможно, мало знакомы перипетии и дискуссии по поводу фторидов, так как на русском языке публиковались в основном сведения позитивного характера (например, в книге немецких авторов Ю. Франке и Г. Рунге “Остеопороз”, 1995 г.). Действительно, в первое время фториды рассматривались некоторыми специалистами чуть ли не как самый успешный вид терапии Оп. И сейчас не вызывает сомнений, что по степени прироста МКТ в позвоночнике с фторидами не может сравниться никакой другой препарат. Причем, по мере продолжения лечения МКТ продолжает постоянно и значительно увеличиваться.
Но в длительных контролируемых исследованиях, посвященных оценке влияния фторидов на частоту переломов тел позвонков, было показано, что этот показатель либо не снижается, либо снижается в весьма небольшой степени, непропорционально степени повышения MKT. B. L. Riggs и соавт. (1990 г.) в 4-летнем исследовании показали, что, несмотря на возрастание МКТ в телах поясничных позвонков в среднем на 9% ежегодно, частота переломов позвонков снизилась по сравнению с контрольной группой (принимавших плацебо) недостоверно, лишь на 15% [27]. Было заподозрено даже учащение внепозвоночных переломов. По данным ретроспективного исследования, риск переломов шейки бедренной кости у пациентов, ранее принимавших фториды, составил 1,3, то есть на 0,3% превышал популяционный риск [28].
Это противоречие в значительной мере подорвало “репутацию” фторидов. Возникло подозрение, что их стимулирующее воздействие сопровождается неблагоприятными нарушениями качества вновь синтезируемой костной ткани.
Со временем выяснилось, что для характера воздействия фтора на костную ткань критическое значение имеет величина применяемой дозы. Теперь ясно, что “круг терапевтических доз” фтора весьма узок и составляет от 15 до 20 мг в сутки. Дозы, меньшие 10 мг в день, не оказывают клинически значимого стимулирующего влияния на костную ткань, а дозы фтора, превышающие 30 мг, закономерно ведут к нарушению костеобразования. Это выражается в развитии остеомаляции – нарушении минерализации вновь образующейся костной ткани и накоплении органической основы, не содержащей соединений кальция, и сопровождается ухудшением прочностных свойств костей. Дозы фтора, превышающие 20 мг в день, приводят к удлинению интервала между началом образования органического матрикса костной ткани и его последующей минерализацией, но эти нарушения частично устраняются добавлением к терапии препаратов кальция и витамина D. Еще более высокие дозы фтора (более 60 мг в день) приводят, помимо прочего, к образованию аномальной волокнистой костной ткани, что не устраняется кальцием и витамином D.
Как оказалось, в большинстве ранее проведенных исследований, особенно в иccлeдoвaнии B. L. Riggs и соавт. [27], доза фтора была слишком высокой (у большинства больных около 30 мг в сутки). Позже эти авторы, пересмотрев результаты проведенных ими ранее исследований в зависимости от величины применявшейся дозы фтора, установили, что у пациентов, принимавших меньшие дозы (около 15 мг фтора в сутки), частота переломов тел позвонков достоверно снижалась [29].
Были предприняты новые исследования, в которых фтор применялся при постменопаузальном Оп в суточной дозе не более 20 мг. В США, в результате 4-летних исследований было отмечено снижение частоты новых переломов тел позвонков примерно на 70% (частота внепозвоночных переломов, в том числе переломов проксимальных отделов бедренной кости, снижалась недостоверно); МКТ в телах поясничных позвонков повышалась на 4 – 6%, а в шейке бедренной кости – на 2,4% ежегодно, но в диафизе лучевой кости не изменялась. Гистоморфометрическое изучение биоптатов костной ткани показало значительное повышение толщины трабекул, 6-кратное повышение показателей, отражающих костеобразование, значительное снижение поверхностей занятых эрозиями, отсутствие увеличения толщины остеоида и других признаков нарушений минерализации. Специальные исследования, направленные на оценку прочностных свойств костей, позволили установить, что фторид натрия в изучавшейся дозе усиливает эти свойства. Побочные явления, в том числе и мышечно-скелетные, отмечались не чаще, чем у принимавших плацебо, и приводили к отмене препарата всего в 3% случаев. Уровень концентраций фтора в сыворотке крови в процессе длительного лечения не превышал терапевтического уровня (95 – 190 нг/мл). Концентрация фтора в биоптатах кости (в зольном ее остатке) составляла после 4 лет лечения около 0,28%, что было примерно в 2,5 раза ниже токсического уровня [30]. На основании результатов этих исследований в 1995 г. фторид натрия (кишечно-растворимая лекарственная форма в дозе 25 мг 2 раза в сутки, что соответствует примерно 20,3 мг фтора) был рекомендован в США к применению при постменопаузальном Оп.
Не во всех исследованиях, однако, были получены столь яркие результаты.
P. J. Meunier и соавт. (1996 г.) не отметили достоверных различий в отношении влияния на частоту переломов позвонков при постменопаузальном Оп фторидов (суточная доза фтора составляла 19,6 – 22,6 мг) и витамина D в дозе 800 ME в сутки [31]. Спустя 2 года лечения переломы были отмечены у 33,3% получавших препараты фтора и у 26,5% получавших витамин D. Примечательно, что величина МКТ в позвоночнике повысилась у больных, получавших препараты фтора, на значительно большую величину (10,8%), чем при лечении витамином D (2,4%).
Несмотря на “реабилитацию” фторидов, остается ряд нерешенных вопросов в отношении их практического применения. Известно, что существуют значительные индивидуальные различия в результатах лечения. Это может быть связано с несколькими обстоятельствами. Например, снижение кислотности желудочного сока может приводить к существенному (до 50%) снижению всасывания фтора. Биодоступность фтора снижается в присутствии кальция или антацидов и, если соли кальция, обычно используемые совместно с препаратами фтора в терапии Оп, принимаются одномоментно, абсорбция фтора может уменьшаться на 20 – 50%. Отмечаются значительные вариации в канальцевой реабсорбции фтора в зависимости от величины рН мочи.
Так как биодоступность фтора в препаратах фторида натрия, производящихся различными фирмами, значительно варьирует, подбор оптимальной дозы затруднен. Определение уровня фтора в крови не позволяет разрешить эту проблему. Затруднен и контроль за лечением. Поскольку фтор стимулирует костеобразование, нередко повышается уровень щелочной фосфатазы в крови. Замечено, что в тех случаях, когда этого не происходит, эффект терапии обычно менее выражен. Но, с другой стороны, повышение уровня щелочной фосфатазы наблюдается и в случае развития вызванных фтором нарушений минерализации костной ткани.
Помимо фторида натрия для лечения Оп была предложена другая соль фтора [монофторфосфат в виде динатриевой соли (Na2 Р04 F)]. В 200 мг этого соединения содержится 16,4 мг иона фтора. По влиянию на остеоденситометрические показатели этот препарат оказался не менее эффективным, чем фторид натрия.
В плацебо-контролируемом испытании монофторфосфата (20 мг фтора в сутки) при постменопаузальном ОП, продолжавшемся в течение 3 лет, показано, что частота новых переломов тел позвонков снижалась на 40%, частота внепозвоночных переломов не изменялась; МКТ в позвоночнике к концу исследования повысилась в среднем на 8,8%, в проксимальных отделах бедренной кости достоверных изменений выявлено не было [31].
Монофторфосфат обладает несколькими преимуществами перед фторидом натрия: биодоступность фтора устойчива и составляет 95%, реже отмечаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (в желудке не образуется гидрофторовая кислота), устойчивее фармакокинетические показатели. Препарат не взаимодействует в кишечнике с пищей и солями кальция, что позволяет принимать их одновременно. Этим объясняются более редкие случаи неэффективности лечения (менее 10%) [2].
Выраженный прирост МКТ в телах позвонков не сопровождается при лечении фторидами столь же значительным положительным воздействием на МКТ в проксимальных отделах бедренной кости или дистальных отделах предплечья, содержащих преимущественно кортикальную костную ткань. Данных об урежении частоты переломов шейки бедренной кости под влиянием терапии фторидами до настоящего времени не опубликовано. Поэтому применение фторидов при инволюционном Оп, т.е. там, где особенно испытывается необходимость в лекарственных средствах, стимулирующих костеобразование, пока не обосновано. Некоторые авторы предостерегают от применения фторидов у больных, уже имеющих переломы или в тех случаях, когда имеется значительное снижение массы МКТ в длинных трубчатых костях.
В целях предотвращения развития потенциально возможных нарушений минерализации во время длительной терапии фторидами иногда рекомендуется не только применение препаратов кальция, но и витамина D. Существует также рекомендация применять фториды прерывисто, делая перерывы через каждые 10 - 12 мес (предполагается, что перерывы будут способствовать восстановлению замедленной фторидами минерализации костной ткани). Однако полной ясности в целесообразности применения препаратов витамина D и использования интермиттирующего приема фторидов пока нет.
Кроме монотерапии в лечении Оп возможно использование различных комбинаций средств. Результаты отдельных исследований свидетельствуют о перспективности этого направления, но количество проведенных испытаний пока явно недостаточно для анализа данного лечебного подхода.

1. Maxim P, Ettinger B, Spitalny GM. Fracture protection provided by long-term estrogen treatment. Osteoporosis Int. 1995;5:23–9.
2. Ringe JD, Meunier PJ. What is future for fluoride in the treatment of osteoporosis? Osteoporosis Int 1995;5:71–4.
3. Overgaard К, Lindsay R, Christiansen C. Patients resposiveness to calcitonin salmon spray: a subanalysis of 2-year study. Clinical Therapeutics 1995;14:680–5.
4. Adami S, Passeri М, Ortolani S, et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass on biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995;17:383–90.
5. Colditz GA, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of brest cancer in postmenopausal women. New Engl J Med 1995;332:1589–93.
6. Wimalawansa SJ. Beneficial effects of estrogen replacement therapy in women over 70 years of age. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu 603.
7. Gennary C, Agnusdei D, Parisi G, Camporeale A. Bone mass changes and duration of antiresorptive treatments. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu 651.
8. Reginster JY, Deroisy R, Lecart MP, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-finding trial of intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal lumbar spine bone loss. Amer J Med 1995;98:452–8.
9. Maini M, Bozzi M, Brignoli E, et al. Calcitonin nasal spray in osteoporosis: short and long-term effects of various treatment regimes. Minerva Med 1995;86:121–7.
10. Gennary C, Agnusdei D, Camporeale A. Effect of salmon calcitonin nasal spray on bone mass in patients with high turnover osteoporosis. Osteoporosis Int. 1993;3(suppl. 1):208–10.
11. Overgaard K, Hansen MA, Jensen SB. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: a dose-responce study. BMJ 1992;305:556–61.
12. Di Munno O, Pontrandolfo A, Occhipinti G, Pardini N. In: Osteoporosis 1990, Eds. Christiansen C, Overgaard K. Osteopress Aps, Copenhagen 1990;1611–3.
13. Bohning W, Ringe JD. In: Osteoporosis 1990, Eds. Christiansen C, Overgaard K. Osteopress Aps, Copenhagen 1990:1572–4.
14. Plosker GL, McTavish D. Intranasal Salcatonin (salmon calcitonin). A review of its pharmacological properties and role in the management of postmenopausal osteoporosis. Drug and Aging 1996;8:378–400.
15. Ellirington MC, Hillard TC, Whitcroft SIJ, et al. Intranasal salmon calcitonin for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 1996;59:6–11.
16. Meunier PJ. Effects of long-term alendronate treatment on bone histomorphometry in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract SSu017.
17. Seeman E. Alendronate increases BMD and reduces fracture risks. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract SSu016.
18. Gerber V, Thiebaud D, Husi B, et al. Dose response with intravenous pamidronate (APD) in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract Ptu653.
19. Thiebaud D, Kriegbaum H, Huss H, et al. Intravenous injections of ibandronate (IB) in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract OWe044.
20. Chesnut C, Watts N, Miller P, et al. Cyclical ethidronate: efficacy and safety over seven years. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu698.
21. Harris ST, Watts NB, Jackson RD, et al. Four-year study of intermittent cyclic ethidronate treatment of postmenopausal osteoporosis. Amer J Med 1993;95:557–67.
22. Gambacciani M, Cappagli B, Piaggessi L, Genazzani AR. lpriflavone prevents the loss of bone mass in pharmacological menopause induced by GnRH-agonist. Osteoporosis Int. 1996;6:(suppl. 1), Abstract STu029.
23. Brandi ML. Natural and synthetic isaflavones in the prevention and treatment of chronic diseases. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract STu026.
24. Mazzuoli GF. Inhibitory effect of ipriflavone on vertebral bone mass loss in postmenopausal women with low bone mass. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract OTu039.
25. Agnusdei D. Effect of ipriflavone in established osteoporosis, and long-term safety. Osteoporosis Int 1996;6(suppl. 1), Abstract STu031.
the effects of vitamin D on hip fracture risk. Osteoporosis Int. 1995;5:450–4.
27. Riggs BL, Hodgsson SF, O’Fallon WM, et al. Effects of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 1990;322:802–9.
28. Kanis JA, Johnell O, Gullberg B, et al. Evidence for efficacy of drugs affecting bone metabolism in preventing hip fracture. Br Med J 1992;305:1124–8.
29. Riggs BL, et al. Clinical trial of fluoride therapy in postmenopausal osteoporotic woman: extended observations and additional analysis. J Bone Miner Res 1994;9:265–75.
30. Pak CYC, Zerwekh JE, Antich PP, et al. Slow-release sodium fluoride in osteoporosis. J Bone Mineral Res 1996;11:561–4.
31. Meunier PJ, Sebert JL, Reginster JY, et al. Fluoride salts compared to calcium-vitamin D in the treatment of established postmenopausal osteoporosis: the FAVOS study. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu674.
32. Thiebaud D, Bigler JM, Pache Th, et al. 3 years prevention of postmenopausal bone loss: conjugated estrogen-medroxyprogesterone vs tibolone. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu560.
33. Lees B, Pugh M, Siddle N, Stevenson JC. Changes in bone density in women starting hormone replacement therapy compared with those in women already established on hormone replacement therapy. Osteoporosis Int. 1995;5:344–8.
34. Hirsch L, Santora A, Kher U, et al. Bone turnover rate does not predict BMD response to alendronate. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu718.
35. Mazzuoli GF. Inhibitory effect of ipriflavone on vertebral bone mass loss in postmenopausal women with low bone mass. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract OTu038.
36. Nuti R, Martini G, Valenti R, et al. Open-label controlled study on the metabolic and absorptiometric effects of calcitriol in involutional osteoporosis. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract Ptu638.
37. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, et al. Vitamin D supplementation and fructure incidence in elderly persons. Ann Intern Med 1996;124:400–6.
38. Reginster JY, Zegels B, Meurmans L, et al. Monofluorophosphate decreases vertebral fracture rate in postmenopausal osteoporosis. A randomized, placebo-controlled, double-blind study. Osteoporosis Int. 1996;6(suppl. 1), Abstract PTu626.