Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование
    • Эпиляция на лице
    • Эпиляция навсегда! Бережное,безболезненное удаление волос на лице
    • arletta.ru


    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Антибактериальные препараты группы фторхинолонов
    ANTIBACTERIAL AGENTS OF A FLUOROQUINOLONE GROUP

    В.П. Яковлев
    V.P. Yakovlev

    В статье приведены подробные сведения о большой группе антибактериальных препаратов - хинолонах, являющихся препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами.

    The paper gives detailed information on a large group of antibacterial agents, quinolones, that are the drugs of choice in the treatment of many severe infections caused by polyresistant microbes.

    В.П. Яковлев. Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва
    V.P. Yakovlev. A.V. Vischnevsky Institute of S
    urgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

    Хинолоны - большая группа антимикробных препаратов, объединенных единым механизмом действия: ингибированием фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы.
    Первым препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Этот препарат и последующие хинолоны в связи с особенностями фармакокинетики и спектра антимикробного действия имеют ограниченную область применения и показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия); к ним быстро развивается резистентность бактерий. Для лечения генерализованных форм инфекционных процессов и инфекционно-воспалительных заболеваний разной локализации эти препараты не применяются.
    Принципиально новые соединения удалось получить при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона. Наличие атома фтора (одного или нескольких) в молекуле и различных заместителей в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств отдельных препаратов. В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофторированные, дифторированные и трифторированные соединения.
    Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978
    - 1980 гг. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест среди антимикробных средств для лечения различных инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов в неинфекционной клинике. Интенсивное развитие группы фторхинолонов (в клиническю практику внедрено более 15 препаратов) обусловлено их особенностями: широким спектром действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, необычным механизмом антимикробного действия, оптимальными фармакокинетическими свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфеции различной локализации. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия.
    Среди первых внедренных в клиническую практику фторхинолонов в настоящее время широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и (в меньшей степени) эноксацин. Все они содержат в молекуле один атом фтора (монофторхинолоны). В последующие годы (1984 - 1989) были изучены и нашли клиническое применение другие препараты этой группы: монофторхинолон - руфлоксацин, дифторхинолоны - ломефлоксацин и спарфлоксацин, трифторхинолон - флероксацин.
    По ряду свойств данные препараты отличаются от ранее указанных и широко применяемых в клинике антимикробных средств. При этом изменения в меньшей степени касаются антимикробной активности, а в большей - фармакокинетических свойств.

    Таблица 1. Антимикробный спектр фторхинолонов [1]

    Чувствительные
    (в том числе высокочувствительные, чувствительные и умеренно чувствительные):
    МПК 4 мг/л и ниже

    Устойчивые: МПК> 4-32 мг/л

    Высокоустойчивые:
    МПК> 32 мг/л

    Acinetobacter spp.

    Mycobacterium

    Bacteroides spp.

    Большинство

    Bacteroides spp.

    (tuberculosis, быстрорастущие,

    Clostridium difficile

    простейших

    Bordetella spp.

    Leprae)

    Clostridium spp.

    Вирусы

    Branhamella spp.

    Mycoplasma spp.

    Mycobacterium spp.

    Грибы

    Brucella spp.

    Nisseria gonorrhoeae

    (главным образом ппа aviumintracellularae)

    Трепонемы

    Campylobacter spp.

    Neisseria meningitidis

     

    Chlamydia spp.

    Proteus spp.

       

    Citrobacter spp.

    Providencia spp.

       

    Clostridium spp.

    Pseudomonas aeruginosa

       

    Esherichia coli

    Pseudomonas spp.

       

    Enterobacter aerogenes

    Salmonella spp.

       

    Enterobacter cloacae

    Serratia spp.

       

    Enterococcus spp.

    Shigella spp.

       

    Fusobacterium spp.

    Staphylococcus spp.

       

    Gardnerella spp.

    Streptococcus pneumoniae

       

    Haemophilus ducrey

    Streptococcus spp.

       

    Haemophilus influenzae

    Vibrio cholerae

       

    Klebsiella spp.

    Yersinia spp.

       

    Legionella spp.

         

    Listeria spp.

         

    Антимикробное действие

    Антимикробная активность. Фторхинолоны являются препаратами широкого антимикробного спектра, охватывающего горамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные микроорганизмы [1 - 10].
    Спектр антимикробной активности фторхинолонов представлен в
    табл. 1.
    Фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Во многих случаях препараты проявляют активность в отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов. Высокочувствительным к фторхинолонам является большинство штаммов Neisseria spp., Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli (штаммы, чувствительные к налидиксовой кислоте), Shigella spp., Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным микроорганизмам относятся E. coli (штаммы, устойчивые к налидиксовой кислоте), Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylococcus spp. (включая штаммы, устойчивые к метициллину), некоторые штаммы Clo
    stridium (C. perfringens). Среди штаммов Psedomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp. (в том числе S. pneumoniae), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia, имеются как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы.
    Как правило, умеренно чувствительными являются Brucella spp., Corynebacterim spp., Gardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки.
    Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.

    Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микробов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки.

    Среди фторхинолонов наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляет ципрофлоксацин, а в отношении грамположительных - ципрофлоксацин и офлоксацин. Из новых фторхинолонов наиболее высокой активностью в отношении грамположительной кокковой флоры (включая пневмококки) обладает спарфлоксацин, на 1 - 3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторпроизводных.
    Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микробов: хламидий, микоплазм, легионелл, а также микобактерий; в отношении них наиболее активным препаратом является спарфлоксацин.
    Фторхинолоны проявляют активность в отношении различных видов грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий.
    Механизм действия. Механизм антимикробного действия фторхинолонов заключается в ингибировании ими ДНК-гиразы, ключевого фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального синтеза ДНК.
    Развитие резистентности. У микроорганизмов может развиваться устойчивость к фторхинолонам, хотя частота спонтанных мутаций очень низкая (10-9 - 10-11). Исследования последних лет свидетельствуют о возможности развития резистентности у клинических штаммов микробов, причем частота выявления устойчивых форм увеличивается в зависимости от широты применения препаратов. Отмечается перекрестная резистентность бактерий к фторхинолонам. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто было отмечено у P. aeruginosa и S. aureus, но наблюдалось и у других видов микроорганизмов [11].
    Комбинированное действие. Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными препаратами обычно оказывает аддитивный и индифферентный, реже - синергидный, но не антагонистический эффект. Возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [4, 5, 10, 11].

    Фармакокинетика

    Всасывание. Фторхинолоны быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальных концентраций в крови через 1 - 3 ч (табл. 2). Прием пищи несколько замедляет всасывание препаратов, не влияя на объем всасывания [12 - 14]. Для фторхинолонов характерна высокая биодоступность при приеме внутрь, которая для большинства препаратов достигает 80 - 100% (исключением является норфлоксацин, биодоступность которого после приема внутрь составляет 35 - 45%). Длительность циркуляции фторхинолонов в организме людей (для большинства препаратов показатель Т1/2 составляет 5 - 10 ч) позволяет назначать их 2 раза в сутки. Среди новых фторхинолонов имеются препараты с более длительным пребыванием в организме: спарфлоксацин и руфлоксацин, величина Т1/2 которых составляет соответственно 18 - 20 и 36 ч, в связи с чем возможно их применение 1 раз в сутки и реже [2]. При повторном применении возможна некоторая кумуляция ряда препаратов или их метаболитов [15].
    Таблица 2. Фармакокинетические параметры фторхинолонов [1-4, 6, 7, 10, 16, 33, 34]



    Препараты, доза, мг

    Параметры

    Смакс, мг/л

    Тмакс, ч

    Т1/2, ч

    Биодоступность, %

    связыва ние с белками, %

    объем выведение распределения, л/кг

    с мочой, %

    Ципрофлоксацин, 500

    2 - 2,9

    1 - 1,5

    3 - 5

    60 - 80

    40

    2,5 - 3,5

    40 - 60

    Офлоксацин, 400

    3,5 - 5,3

    1,1 - 1,4

    5 - 7

    95 - 100

    25

    1,2 - 1,4

    80 - 90

    Пефлоксацин, 400

    3,8 - 4,1

    1,5

    6 - 14

    90 - 100

    20 - 30

    1,1 - 1,7

    60

    Норфлоксацин, 400

    1,4 - 1,8

    1 - 3

    3,3 - 5,5

    35 - 40

    14

    -

    30 - 40

    Эноксацин, 400

    2,1-3,7

    1,9

    3,4-6,4

    70-90

    51

    2,5-3

    60-70

    Ломефлоксацин, 400

    3-5,2

    0,5-2

    6,5-7,8

    95-100

    21

    1,5-2,1

    70-80

    Флероксацин, 400

    4,4-6,8

    1-2

    8,6-12

    90-100

    23

    0,8-1,2

    70

    Руфлоксацин, 400

    1,9-5,4

    4

    36

    60

    60

    1,6-2

    30-50

    Спарфлоксацин, 400

    1,2-1,6

    2,7-6

    18-20

    60

    44

    1,6-1,9

    10-15

    Распределение. Фторхинолоны в низкой степени связываются белками сыворотки крови (в большинстве случаев менее 30%). Препараты имеют большой объем распределения (90 л и более), что свидетельствует об их хорошем проникновении в различные ткани, где создаются концентрации, во многих случаях близкие к сывороточным или превышающие их [1, 6, 7, 9, 16]. Отмечается хорошее проникновение фторхинолонов в слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мочеполовых и дыхательных путей, легкие, почки, синовиальную жидкость, где концентрации составляют более 150% по отношению к сывороточным; показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50-150%, а в спинномозговую жидкость, жир и ткани глаза - менее 50% [17].

    Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием белками.

    Препараты хорошо проникают в альвеолярные макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты человека, что имеет важное значение для лечения инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.
    Метаболизм. Фторхинолоны метаболизируют в организме, при этом биотрансформации в большей степени подвержен пефлоксацин (50 - 85%), в наименьшей - офлоксацин и ломефлоксацин (менее 10%); остальные препараты по степени метаболизма занимают промежуточное положение. Количество образующихся метаболитов колеблется от 1 до 6. Ряд метаболитов (оксо -, дезметил-, формил-) обладают некоторой антибактериальной активностью [7].
    Выведение. Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путями. Между фторхинолонами наблюдаются различия в отношении основных путей элиминации: почти полностью почечным путем элиминируют офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами - пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение
    .
    Выведение фторхинолонов почками происходит различными механизмами: наряду с клубочковой фильтрацией некоторые препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, эноксацин) активно секретируются в канальцах почек, а ряд препаратов (пефлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, флероксацин) подвергается канальцевой реабсорбции.
    При экскреции фторхинолонов почками в моче создаются концентрации, достаточные для подавления чувствительной к ним микрофлоры в течение длительного времени.
    Возрастная фармакокинетика. В связи с тем, что применение фторхинолонов не показано для лиц моложе 18 лет, данных по фармакокинетике у детей нет и возрастная фармакокинетика посвящена оценке особенностей распределения препаратов в старшей возрастной группе (старше 65 лет). У пожилых людей наблюдается изменение ряда фармакокинетических параметров (увеличение максимальных концентраций некоторых препаратов в крови, показателя Т1/2 и площадей под кривой концентрация - время, снижение объема распределения, общего и почечного клиренсов), которое объясняется в основном снижением функции почек и метаболической активности в этой возрастной группе [18].
    Фармакокинетика при почечной недостаточности. Выраженность изменений фармакокинетики фторхинолонов при почечной недостаточности зависит от пути их элиминации
    (табл. 3). Для пефлоксацина, который подвергается интенсивному метаболизму, не выявлено существенных изменений фармакокинетики у больных с поражением почек. Для препаратов, которые элиминируют главным образом путем почечной экскреции (офлоксацин, ломефлоксацин), выявляются выраженные изменения фармакокинетических параметров, особенно у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Для других фторхинолонов, элиминирующих почечными и внепочечными путями, изменения фармакокинетики при нарушении функции почек занимают промежуточное положение [13, 16, 19, 20].
    Гемодиализ и перитонеальный диализ или не влияют, или оказывают незначительное действие на фармакокинетические параметры фторхинолонов у больных с тяжелой почечной недостаточностью [4, 6, 9, 13, 19].
    Фармакокинетика при печеночной недостаточности. Ввиду того что печень является основным органом, в котором происходит метаболизм фторхинолонов, заболевания, сопровождающиеся печеночной недостаточностью, сказываются на фармакокинетике препаратов, особенно тех, биотрансформация которых является основным путем элиминации. У больных циррозом печени отмечается заметное снижение общего клиренса (более чем на 70%) и объема распределения, увеличение периода полуэлиминации пефлоксацина [21]. Изменения фармакокинетики различной степени выраженности при болезнях печени показаны для некоторых других фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, флероксацина, спарфлоксацина) [1, 3, 13].
    Взаимодействие с другими препаратами. Антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, существенно снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ципрофлоксацина в присутствии антацидных препаратов составила 9,5%, офлоксацина - 30%, эноксацина - 27%, флероксацина - 69%, ломефлоксацина - 80% [12]. Если антациды применяют не одновременно с фторхинолонами, а с разрывом 4 ч, их влияние на всасывание незначительно. Аналогичное действие на всасывание фторхинолонов оказывал противоязвенный препарат сукралфат, состоящий из комплекса гидроокиси алюминия и сульфатированной сукрозы. Взаимодействие объясняют образованием нерастворимых и плохо всасывающихся хелатных комплексов между фторхинолонами и катионами алюминия и магния. Всасывание фторхинолонов снижается при одновременном приеме других катионов: железа, кальция и цинка [12, 14, 22].
    Фторхинолоны могут оказывать влияние на метаболизм метилксантинов (теофиллина и кофеина). Наиболее выраженное действие оказывает эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45
    -75%; менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (снижение клиренса теофиллина на 18 - 32 и 18 - 31% соответственно). Другие фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин) не влияли на метаболизм теофиллина [22, 23]. Фторхинолоны воздействуют на метаболизм другого метилксантина - кофеина, при этом препараты, снижающие метаболизм теофиллина, тормозят и биотрасформацию кофеина [22 - 24].

    Клиническое применение

    Большой клинический опыт применения фторхинолонов у миллионов больных свидетельствует о высокой их эффективности при лечении разнообразных инфекций. Основное клиническое значение фторхинолонов определяется их эффективностью при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Важным преимуществом является их высокая биодоступность при приеме внутрь, которая позволяет применять препараты при тяжелых, в том числе генерализованных, инфекциях. Наряду с этим при особо тяжелых заболеваниях, инфекциях центральной нервной системы, сепсисе, невозможности применять препараты внутрь назначают инъекционные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). В настоящее время эффективно используется последовательная терапия некоторыми препаратами группы фторхинолонов: после относительно короткого курса парентеральной терапии переходят на применение препаратов внутрь (с учетом высокой биодоступности пероральных форм). Достоинством фторхинолонов является возможность эффективной эмпирической тарапии при тяжелых формах генерализованной инфекции до постановки микробиологического диагноза.
    В многочисленных работах, в том числе обобщающего характера [1, 3 - 5, 7, 9, 10, 25 - 27], отмечен высокий эффект фторхинолонов при инфекциях разного генеза и локализации.
    Инфекции мочевыводящих путей. Фторхинолоны широко применяются у больных с инфекциями мочевыводящих путей. Эффективность при неосложненных и осложненных инфекциях составляет 70 - 100% (включая инфекции, вызванные Р. aeruginosa и другими микроорганизмами, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам). Эффективность лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей фторхинолонами (7 - 10 дней) часто превосходит терапию триметоприм/сульфаметоксазолом, бета-лактамами или препаратами для парентального применения. При острых неосложненных инфекциях эффективность фторхинолонов в большинстве случаев выше (90-100%) при применении препаратов внутрь в минимальных суточных дозах и при укороченных курсах лечения. Клинический
    эффект (как при острых, так и при хронических формах), как правило, коррелирует с элиминацией возбудителя инфекции.
    Хорошие результаты получены у больных с бактериальным и бактериально-хламидийным простатитом (55 - 100%).
    Инфекции, передающиеся половым путем. Фторхинолоны эффективны при инфекциях, передаваемых половым путем, в первую очередь гонорее. При острой неосложненной гонорее разной локализации (включая глотку и прямую кишку) действенность фторхинолонов составляет 97 - 100% даже при одноразовом применении. Препараты показали хорошие результаты при инфекции, вызванной Н.ducrey, в том числе штаммами, устойчивыми к пенициллину и другим антибиотикам. Менее выраженный эффект фторхинолонов наблюдается при урогенитальной инфекции, вызванной хламидиями (элиминация возбудителя составляет 45-100%) и микоплазмами (33 - 100%). При сифилисе препараты этой группы не применяются.
    Кишечные инфекции. Хорошие результаты при применении фторхинолонов наблюдаются при кишечных инфекциях (сальмонеллез, дизентерия, различные формы бактериальной диареи, включая диарею путешественников, энтероколиты, вызванные токсигенными штаммами Е. coli, холера, кампилобактериоз).

    Таблица 3. Влияние почечной недостаточности на период полуэлиминации фторхинолонов (часы) [3, 13, 19, 20]

    Препараты

    Нормальная функция почек

    Почечная недостаточность

    Офлоксацин

    3-8

    40-50

    Ломефлоксацин

    7-8

    21-38

    Пефлоксацин

    6-14

    10-15

    Ципрофлоксацин

    3-7

    5-10

    Эноксацин

    4-7

    5-17

    Норфлоксацин

    2-5

    5-10

    Флероксацин

    13

    21-30

    Спарфлоксацин

    19

    38

    Инфекции дыхательных путей. В случаях респираторных заболеваний фторхинолоны имеют важное значение при лечении инфекций нижних дыхательных путей (пневмония, бронхит, бронхоэктатическая болезнь), вызванных грамотрицательной микрофлорой, включая Р. aeruginosa. Некоторые препараты эффективны при инфекциях нижних дыхательных путей, вызванных Legionella, Mycoplasma, Chlamydia. Хорошие результаты получены при применении фторхинолонов (прежде всего ципрофлоксацина) при лечении инфекций нижних дыхательных путей у больных муковисцидозом.
    Применение фторхинолонов как препаратов первого ряда при инфекциях верхних дыхательных путей нецелесообразно.
    Хирургические инфекции. Фторхинолоны являются эффективными препаратами для лечения тяжелых форм гнойно-воспалительных процессов в коже, мягких тканях, гнойных артритов, хронического остеомиелита, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями (включая Р. aeruginosa) и S. aureus. Обычно препараты применяют внутрь, особенно при необходимости длительного лечения. При тяжелых формах раневой инфекции с генерализацией процесса, при заболеваниях, осложненных инфекциями мочевыводящих или нижних дыхательных путей, целесообразно начинать лечение с внутривенного введения фторхинолонов.
    Имеются данные о применении фторхинолонов в комплексном лечении инфекций ожоговых ран и инфекционных осложнений ожоговой болезни.
    Эффективность фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина) при применении внутрь у больных с гнойной хирургической инфекцией мономикробной этиологии близка к таковой цефалоспоринов при парентеральном введении, бактериологическая эффективность фторхинолонов несколько выше - 87 и 79% соответственно. При тяжелых формах инфекции полимикробной этиологии эффективность парентеральных цефалоспоринов широкого спектра действия выше таковой пероральной терапии фторхинолонами.
    Фторхинолоны действенны при лечении интраабдоминальных инфекций (в сочетании с препаратами, активными в отношении патогенных анаэробов).
    Гинекологические инфекции. Учитывая хорошее проникновение фторхинолонов в гинекологические ткани (матка, влагалище, маточные трубы, яичники), их успешно применяют при лечении острых воспалительных заболеваний органов малого таза. В клинических исследованиях было показано, что последовательное применение (внутривенно - внутрь) ципрофлоксацина сравнимо по эффективности с доксициклином/метронидазолом, гентамицином/клиндамицином при лечении воспалительных заболеваний у женщин. У больных с пиосальпингитом или тубоовариальным абсцессом следует комбинировать фторхинолоны с антианаэробными препаратами.
    Септицемия, бактериемия. Фторхинолоны (парентерально или внутрь) эффективны при септических процессах, сопровождающихся бактериемией, вызванной грамотрицательными и грамположительными аэробными микроорганизмами. Целесообразно начинать монотерапию с внутривенного введения с последующим переходом на прием препаратов внутрь. Терапевтическое действие фторхинолонов достигается в 73 - 96%.
    Инфекции центральной нервной системы. Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) успешно применялись при лечении вторичных бактериальных менингитов (осложненные формы при безрезультативности предшествующей терапии) как в монотерапии, так и в сочетании с аминогликозидами или ванкомицином (в зависимости от возбудителя инфекции); после достижения определенного клинического эффекта в ряде случаев переходили на прием препаратов внутрь. В качестве средств первого ряда применение фторхинолонов нецелесообразно при менингитах, вызванных N. meningitidis и Н. influenzae, учитывая их высокую чувствительность к пенициллинам
    и цефалоспоринам.
    Имеются данные об эффективности ципрофлоксацина при бактерионосительстве N. meningitidis.
    Инфекции у больных с нейтропенией. Фторхинолоны применяются для профилактики и лечения инфекций у больных с нейтропенией. Показанием для назначения препаратов является риск развития инфекций, вызываемых грамотрицательной микрофлорой. Учитывая более низкую активность фторхинолонов в отношении грамположительных микробов, их применение в качестве эмпирической терапии лихорадящим больным с нейтропенией
    следует комбинировать с антибиотиками, действующими на грамположительные микроорганизмы. Показана хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями (кишечные инфекции, пневмония, менингит и др.).
    Туберкулез и другие микобактериозы. Фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) успешно применяли в комплексной терапии тяжелых, осложненных форм туберкулеза, вызванного резистентными к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий. Фторхинолоны являются препаратами для лечения бактериальных (не микобактериальных) осложнений у больных туберкулезом.
    Имеются сообщения о применении фторхинолонов у больных с микобактериозами, осложнившими течение ВИЧ-инфекции.
    Профилактика инфекций. Фторхинолоны применяются для профилактики инфекций при различных оперативных вмешательствах с высоким риском развития инфекций, для профилактики инфекций при трансплантациях костного мозга, инфекций мочевыводящих путей при эндоуретеральных манипуляциях, перед операцией по поводу мочекаменной болезни, при подготовке к литотрипсии. Имеются данные, что некоторые фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) эффективны в предупреждении послеоперационной и раневой инфекции у больных, перенесших урологические, колоректальные, билиарные и гинекологические оперативные вмешательства.
    Препараты используются для профилактики рецидивов инфекции (у больных муковисцидозом, при хронической инфекции мочевыводящих путей, нейтропении и др.).
    Применение в педиатрии. Несмотря на ограничения применения фторхинолонов у детей, их назначали по жизненным показаниям (инфекции нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом, тяжелые формы бактериальных инфекций при неэффективности предшествующей терапии, инфекции, вызванные полирезистентными штаммами микробов, септицемия, гнойный менингит, токсические формы шигиллеза и др.). Мировой опыт наблюдения, охватывающий около 2000 детей, свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости фторхинолонов (побочные реакции были такими же, как у взрослых, и встречались с той же частотой). Артралгии встречались у детей, получавших фторхинолоны, в 0,4 - 1,3% случаев.
    Несмотря на хорошие результаты и низкий показатель побочных реакций, включая артралгии, фторхинолоны не следует широко применять в педиатрии. Они должны рассматриваться как препараты резерва и применяться только при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях.
    Опыт применения фторхинолонов в России. Фторхинолоны широко изучались в нашей стране. Большое число исследований было посвящено изучению чувствительности клинических штаммов микроорганизмов, выделенных от больных с различными бактериальными инфекциями. В целом полученные результаты коррелируют с данными, полученными в других регионах мира. Отмечается достаточно высокая
    чувствительность к фторхинолонам клинических штаммов S. aureus и Р. aeruginosa.
    Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) применяются в нашей стране при лечении различных инфекций. Полученные результаты подробно обсуждались на нескольких специальных симпозиумах [27-32] и на заседаниях Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (1992, 1995, 1996). В материалах симпозиумов и в многочисленных публикациях в периодической печати отмечается хорошая эффективность фторхинолонов при лечении инфекций дыхательных путей (в том числе у больных муковисцидозом), осложненных инфекций мочеполовой сферы, хирургических инфекций (интраабдоминальной, онкологической, раневой, ожоговой, послеоперационной, нейрохирургической), гинекологических инфекций, инфекций желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, шигеллез, кампилобактериоз, иерсиниоз), инфекций, предаваемых половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза (осложненных форм, вызванных устойчивыми к основным противотуберкулезным препаратам штаммами микобактерий), ревматических заболеваний. Отмечается хорошая переносимость препаратов; частота побочных проявлений составляет 2,3 - 4%.
    Фторхинолоны во многих случаях были действенны при инфекциях, вызванных штаммами микроорганизмов, устойчивыми к другим антибактериальным препаратам. Они нередко позволяли получить терапевтический результат при отсутствии эффекта от назначения высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия. Фторхинолоны успешно применялись у тяжелых больных, у больных диабетом и при других заболеваниях, осложнившихся инфекционным процессом.

    Побочные реакции

    Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Побочные реакции при применении фторхинолонов встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (до 10%) и центральной нервной системы (0,5 - 6%). Аллергические реакции, вызванные фторхинолонами, встречаются не более чем у 2% больных. Все фторхинолоны в условиях избыточной инсоляции вызывают фоточувствительность. Изменение печеночных тестов встречается не чаще чем в 3% случаев.
    Основные противопоказания к назначению фторхинолонов связаны с гиперчувствительностью больных к хинолоновым препаратам и опасностью повреждения хрящевой ткани у детей (не показано применение у детей, беременных и кормящих грудью женщин). Однако за 30 лет применения препаратов класса хинолонов (в том числе 15 лет применения фторхинолонов) не отмечено каких-либо серьезных осложнений со стороны костно-суставной системы.
    Таким образом, благодаря широкому спектру антимикробной активности, бактерицидности и необычному механизму действия, благоприятным фармакокинетическим свойствам, низкому риску развития резистентности бактерий, наличию у ряда препаратов двух лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального применения), высокой клинической эффективности и хорошей переносимости фторхинолоны являются важной группой антимикробных лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций различной этиологии и локализации в стационарных и амбулаторных условиях. Фторхинолоны успешно применяются у тяжелых больных, в том числе пожилого и старческого возраста, страдающих различными сопутствующими заболеваниями. Фторхинолоны являются препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Препараты этой группы сопоставимы с наиболее эффективными антибиотиками широкого антимикробного спектра.

    Литература:

    1. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. // Фторхинолоны. - М., Биоинформ. 1995, 208 с.
    2. Яковлев В.П. // Клиническая фармакология новых фторхинолонов. - Российск. нац. конгр. "Человек и лекарство" (библиотечка конгресса), выпуск 1, "Антибиотики". - м., 1997,78-86.
    3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. // Клиническая фармакология фторхинолонов.
    - Клиническая фармакология и терапия, 1994,3,2,53-58.
    4. Hooper DC, Wolfson JS. Fluoroquinolone antimicrobial agents. - New Engl. J. Med., 1991;324:384-394.
    5. Neu HC. // Quinolone antimicrobial agents. - Ann. Rev. Med., 1992;43:465-486.
    6. Neuman M. //
    Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4-quinolones. - Clin. Pharmacokinet., 1988;14:96-121.
    7. Paton J., Reeves D. // Fluoroquinolone antibiotics. Microbiology, pharmacokinetics and clinical use. - Drugs, 1988;36:193-228.
    8. Phillips I., King A., Shannon K. // In vitro properties of the quinolones. - In: The Quinolones, Ed. Andriole VT., Academic Press, 1988;83-117.
    9. Von Rosenstiel N., Adam D. // Quinolone antibacterials. An Update of their pharmacology and therapeutic use. - Drugs, 1994;
    47:872-901.
    10. Walker RC., Wright AJ. // The fluoroquinolones. - Mayo Clin. Proc., 1991;66:1249-1259.
    11. Нью Г. // Применение новых фторхинолонов. - В кн.: Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Симпозиум, Москва, 1989. Сборник докладов, Швер, Штуттгарт, 1990, 165-176.
    12. Depperman K., Lode H. // Fluoroquinolones: interaction profile during enteral absorption. - Drugs, 1993;45: Suppl. 3, 65-72.
    13. Richer M., LeBel M. // Pharmacokinetics of fluoroquinolones in selected populations. - In:
    Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds Hooper DC., Wolfson JS., Washington, 1993;225-244.
    14. Sorgel F., Kinzig M. // Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 1: basic chemistry and gastrointestinal disposition. - Amer. J. Med., 1993;94: suppl. 3A, 44-55.
    15. Robson R. // Quinolone pharmacokinetics. - Intern. J. Antimicrob. Agents, 1992;2:3-10.
    16. Bergan N. // Pharmacokinetics of fluorinated quinolones. - In: The Quinolones, Ed. Andriole VT., Academic Press, 1988;119-154.
    17. Schentag JJ., Nix
    DE., Wise R. // Pharmacokinetics and tissue penetration of quinolones. In: The New Generation of Quinolones, Eds Siporin C., Heifetz CL., Domaglia JM., Marcel Dekker, 1990;
    189-222.
    18. Яковлев С.В., Яковлев В.П. // Фармакокинетика фторхинолонов у пожилых. - Клин. геронтология, 1995;3:52-58.
    19. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Изотова Г.Н. // Фармакокинетика фторхинолонов у больных с почечной недостаточностью. - Антибиотики и химиотерапия, 1995;40:10: 39-47.
    20. Fillastre JP., Leroy A., Moulin B. et al. //
    Pharmacokinetics of quinolones in renal insufficiency. - J. Antimicrob. Chemother., 1990;26: suppl. B, 51-60.
    21. Danan G., Montay G., Cunci R. et al. // Pefloxacin kinetics in cirrhosis. - Clin. Pharmacol. Ther., 1985;38:439-442.
    22. Nix DE. // Drug-drug Interactions with fluoroquinolone antimicrobial agents. - In: Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd., Ed. & Hooper DC., Wolfson JS., Washington, 1993;245-257.
    23. Sorgel F., Kinzig M. // Pharmacokinetics of gyrase inhibitors, part 2: renal and hepatic eli
    mination pathways and drug interactions. - Amer. J. Med., 1993;94: suppl. 3A, 56-69.
    24. Harder S., Staib A., Beer C. et al. // 4-quinolones inhibit biotransformation of caffeine. - Eur. J. Clin. Pharmacol., 1988;35:651-656.
    25. Яковлев В.П. // Антибактериальная химиотерапия в неифекционной клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. Итоги науки и техники. - М., ВИНИТИ, 1992;202 с.
    26. The Quinolone & Ed. Andriole VT., Academic Press, 1988.
    27. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds Hoop
    er DC., Wolfson JS., Washington, 1993.
    28. Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин. Симпозиум, Москва, 1989. Сборник докладов, Швер, Штуттгарт, 1990.
    29. Максаквин - новый антибактериальный препарат из группы фторхинолонов // Пульмонология, 199
    3. Приложение.
    30. Новые возможности в лечении ряда инфекционных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами (препарат таривид). Материалы симпозиума, Москва, 1986.
    31. Офлоксацин (таривид) - 10 лет в России. Материалы симпозиума, Суздаль
    , 1996 - Антибиотики и химиотерапия, 1996;41:9.
    32. Ципринол. Шаг вперед в противомикробной терапии. Материалы симпозиума, Москва, 1992.
    33. Karabalut N., Drusano GL. // Pharmacokinetics of the quinolone antimicrobial agents. - In: Quinolone Antimicrobia
    l Agents, 2 nd., Eds Hooper DC., Wolfson JS., Washington, 1993;195-223.
    34. Lode H., Hoffken G., Boeckk M. et al. // Quinolone pharmacokinetics and metabolism. - J. Antimicrob. Chemother., 1990;26: suppl. B, 41-49.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.