Клиническая фармакология цефалоспоринов IV поколения
CLINICAL PHARMACOLOGY OF FOURTH GENERATION CEPHALOSPORINS

Несмотря на большие успехи в области антимикробной химиотерапии, достигнутые в последние годы, частота тяжелых госпитальных инфекций остается высокой, и они во многих случаях являются причиной смерти больных. Особую сложность лечения представляют инфекции в отделениях интенсивной терапии и у больных с нейтропенией. Трудности лечения госпитальных инфекций связаны с особенностями возбудителей инфекции, нередко обладающих резистентностью ко многим антибактериальным препаратам. К таким "проблемным" микроорганизмам относятся прежде всего Staphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (в основном Staphylococcus epidermidis), в том числе штаммы, резистентные к метициллину, множественно резистентные энтерококки (Enterococcus faecalis и E. faecium), а также пенициллинрезистентные пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Среди грамотрицательных микроорганизмов следует выделить синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и другие псевдомонады (Pseudomonas spp.), группу энтеробактерий - Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., продуцирующих b-лактамазы расширенного спектра и резистентных к цефалоспоринам III поколения, Stenotrophomonas maltophilia, вызывающая гидролиз большинства b-лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов. Эти микроорганизмы являются частыми возбудителями госпитальных инфекций различной локализации (пневмония, перитонит, раневая инфекция, сепсис). Поиск новых антибактериальных средств с расширенным спектром действия для лечения больных с тяжелыми инфекциями является актуальной задачей современной химиотерапии.
Таблица 1. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков (схематично) [2, в модификации]

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями b-лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за широкого применения цефалоспоринов, иногда неоправданного и часто бесконтрольного.

Группа цефалоспориновых антибиотиков насчитывает более 50 препаратов, которые принято разделять на поколения. Сравнительная антимикробная активность цефалоспоринов представлена в табл. 1.
В последние годы появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения (рис. 1), среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле структуру цвиттериона.
Таблица 2. Спектр антимикробной активности цефалоспоринов IV поколения

Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств [3, 4].
Биполярная структура цефпирома и цефепима обеспечивают быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану грамотрицательных бактерий; положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки.
Аминотиазолин-метокси-имино группа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к b-лактамазам.
Проникая в микробную клетку, цефалоспорины IV поколения достигают высоких концентраций в периплазматическом пространстве и связываются с пенициллинсвязывающими белками (преимущественно 3 типа), к которым имеют большое сродство.
Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к b-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Цефалоспорины IV поколения обладают широким, хорошо сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов III поколения.
Антимикробный спектр цефепима и цефпирома охватывает грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), грамположительные бактерии (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторые анаэробные микроорганизмы (табл. 2). Антимикробная активность цефепима и цефпирома в отношении наиболее важных клинических штаммов микроорганизмов представлена в табл. 3.
Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины IV поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу b-лактамазами, продуцируемых грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима и цефпирома заключается в том, что они часто сохраняют активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения [10, 11]. По выраженности действия на грамотрицательные энтеробактерии (Enterobacteriaceae) наиболее активные препараты располагаются в следующем порядке:
меропенем > ципрофлоксацин > цефалоспорины IV = имипенем > цефалоспорины III = амикацин.
Цефалоспорины IV поколения обладают умеренной активностью в отношении P. aeruginosa; по активности в отношении этого микроорганизма они немного уступают цефтазидиму, меропенему и ципрофлоксацину, но превосходят гентамицин, пиперациллин/тазобактам и равны по активности имипенему и амикацину.
В целом в отношении грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa цефепим несколько превосходит цефпиром.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [4, 10, 12, 13]

Цефпиром и цефепим плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяются только парентерально - внутривенно или внутримышечно. При внутримышечном введении оба препарата характеризуются высокой биодоступностью. При внутривенном введении в крови быстро достигаются высокие концентрации, которые затем снижаются биэкспоненциально с периодом полураспределения около 0,3 часов. Период полувыведения цефепима и цефпирома не зависит от дозы и длительности применения и составляет около 2 часов. Антибиотики обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов, что является обоснованием для их применения 2 раза в сутки. Через 12 часов после в/в введения в дозе 1 и 2 г сывороточные концентрации цефпирома составляют 1 и 2,5 мг/л, что выше значений МПК для большинства чувствительных грамотрицательных и грамположительных бактерий, за исключением P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Enterococcus spp. Цефепим и цефпиром обладают сходными фармакокинетическими параметрами (табл. 4). Оба препарата в незначительной степени метаболизируют в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80-70% от общего клиренса.
Таблица 6. Дозирование цефепима и цефпирома

Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5).
У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается.

Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных. Анализ результатов клинических испытаний цефепима и цефпирома приведен в фундаментальных обзорах L. Barradell & H. Bryson [10], H. Giamarellou [16] и S. Norrby [17]. Цефепим и цефпиром показали высокую эффективность, превышающую 80% при различных госпитальных инфекциях - пневмонии, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных, малого таза, мочевыводящих путей, сепсиса. По сводным данным клиническая эффективность цефпирома и цефепима при внебольничной пневмонии тяжелого течения составила >70% [4, 10]. Высокий клинический эффект этих препаратов наблюдался при особо тяжелых инфекциях в стационаре - в отделениях интенсивной терапии, в отделениях онкогематологии, у лихорадящих больных с нейтропенией.
При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. В большинстве исследований отмечено, что цефпиром и цефепим в суточной дозе 4 г не уступают цефтазидиму в суточной дозе 6 г при лечении тяжелых госпитальных инфекций. В двух исследованиях изучена сравнительная эффективность цефалоспоринов IV поколения и имипенема: при инфекциях кожи и мягких тканей клинический эффект при применении цефпирома и имипенема был достигнут у 95 и 98% больных [4], при осложненных интраабдоминальных инфекциях клиническая и бактериологическая эффективность цефепима с метронидазолом (88 и 89%) оказалась выше, чем при применении имипенема (76 и 76%) [18].
В многоцентровом исследовании, проведенном в России в 6 клинических учреждениях у 111 больных с различными госпитальными инфекциями [19], отмечена высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефпирома, которая при инфекциях нижних дыхательных путей составила 91 и 88%, при инфекциях мочевыводящих путей - 95 и 70%, при хирургической инфекции кожи и мягких тканей - 96 и 80%.
Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что частота нежелательных явлений при применении этих препаратов не превышает таковую при применении других цефалоспориновых антибиотиков [4, 20].
Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.

К наиболее важным свойствам цефалоспоринов IV поколения, определяющим область их применения, относятся:
* Широкий спектр антимикробной активности (более широкий по сравнению с цефалоспоринами III поколения);
* Стабильность к различным b-лактамазам, в том числе расширенного спектра;
* Активность в отношении многих штаммов грам-
отрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения;
* Хорошее проникновение препаратов в ткани, сохранение там бактерицидных концентраций в течение 12 часов;
* Удобство дозирования (каждые 12 часов);
* Хорошая переносимость и отсутствие токсичности;
* Доказанная эффективность в сравнительных клинических исследованиях.
Указанные свойства цефепима и цефпирома объясняют их высокую клиническую эффективность в режиме монотерапии при лечении различных госпитальных, в том числе особо тяжелых инфекций.
Цефпиром и цефепим могут назначаться в качестве средств 1-го ряда при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации:
* Госпитальная пневмония тяжелого течения, в том числе вентилятор-ассоциированная;
* Перитонит (в комбинации с метронидазолом);
* Гинекологическая инфекция;
* Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами;
* Инфекции у больных в отделении интенсивной терапии;
* Инфекции у лихорадящих больных с нейтропенией;
* Инфекции у онкологических больных.
Кроме того, цефпиром и цефепим показаны при выделении госпитальных штаммов микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.
В указанных клинических ситуациях цефалоспорины IV поколения эффективны в режиме монотерапии.
При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях цефепим и цефпиром целесообразно комбинировать с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином). При инфекциях, вызванных P. aeruginosa, цефепим и цефпиром следует сочетать с аминогликозидами или фторхинолонами.
Таким образом, в распоряжении врачей появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики IV поколения - цефепим и цефпиром, которые могут применяться в режиме монотерапии при лечении тяжелых госпитальных инфекций, в том числе вызванных мультирезистентными микроорганизмами.

1. Neu HC. Infection problems of the 90's - do we have an answer? Scand. J. Inf. Dis. 1993;91:7-13.
2. Piriti P. Introduction: cephalosporin generations. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):3-6.
3. Laws A, Page M. The chemistry and structure-activity relationships of C3-quaternary ammonium cephem antibiotics. J. Chemotherapy 1996;8(Suppl. 2):7-22.
4. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Цефпиром: антибиотик группы цефалоспоринов четвертого поколения. Москва: АО "Фармарус", 1997;112.
5. Hancock RE, Bellido F. Antibacterial in vitro activity of fourth generation cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):31-6.
6. Kessler RE, Fung-Tomc J. Susceptibility of bacterial isolates to beta-lactam antibiotics from U.S. clinical trials over a 5-year period. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):13S-19S.
7. Schafer V, Shah PM, Doerr HW, et al. Invitro activity of cefpirome against isolates from patients with urinary tract, lower respiratory tract and wound infections. J. Antimicrob. Chemother. 1992;29 (Suppl. A):7-12.
8. Thornsberry C, Brown SD, Yee YC, et al. Invitro activity of cefepime and other antimicrobials: survey of European isolates. J. Antimicrob. Chemother. 1993;32 (Suppl. B):31-53.
9. Verbist L. Epidemiology and sensitivity of 8625 ICU and hematology/oncology bacterial isolates in Europe. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91:1424.
10. Barradell LB, Bryson HM. Cefepime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1994;47:471-505.
11. Blahova J, Krcmery V, Kralikova K. In vitro activity of cefepime against multiresistant nosocomial gram-negative bacteria [Abstract P692]. 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Lausanne, May 25-28;1997;165.
12. Rybak M. The pharmacokinetic profile of a new generation of parenteral cephalosporin. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):39S-44S.
13. Van der Auwera P, Santella PJ. Pharmacokinetics of cefepime: a review. J. Antimicrob. Chemother. 1993;32 (Suppl. B):103-116.
14. Baldwin DR. The penetration of the fourth generation parenteral cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):71-82.
15. Craig WA. The pharmacokinetics of cefpirome: rationale for a twelve-hour dosing regimen. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91: 33-40.
16. Giamarellou H. Clinical expirience with the fourth generation cephalosporins. J. Chemotherapy 1996;8 (Suppl. 2):91-104.
17. Norrby SR. Cefpirome: efficacy in the treatment of urinary and respiratory tract infections and safety profile. Scand. J. Infect. Dis. 1993;Suppl. 91:41-50.
18. Barie PS, Vogel SB, Dellinger EP, et al. A randomized, double-blind clinical trial comparing cefepime plus metronidazole with imipenem-cilastatin in the treatment of complicated intra-abdominal infections. Arch. Surg. 1997;132:1294-1302.
19. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Шахова Т.В., Еремина Л.В. Цефпиром - цефалоспориновый антибиотик IV поколения для лечения тяжелых госпитальных инфекций. Антибиотики и химиотерапия 1996;41 (12):34-39.
20. Neu HC. Safety of cefepime: a new extended-spectrum parenteral cephalosporin. Am. J. Med. 1996;100 (Suppl. 6A):68S-75S.