Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    купить квартиру в Алании Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Антибиотики гликопептиды: клиническое значение
    GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTICS: CLINICAL VALUE

    Н.В. Белобородова
    N.V. Beloborodova

    Статья посвящена антибиотикам группы гликопептидов (прежде всего ванкомицину). В последнее десятилетие резко увеличилась частота инфекций, вызванных метициллин-резистентными стафилококками. В статье подробно рассматриваются вопросы резистентности стафилококков, стрептококков и энтерококков, а также клинического применения гликопептидов.

    The paper deals with glycopeptide antibiotics (primarily vancomycin). There has been a drastic rise in the incidence of infections caused by methicillin-resistant Staphylococci in the past decade. The resistance of Staphylococci, Streptococci, and Enterococci and the clinical application of glycopeptides are given in detail.

    Н.В. Белобородова
    Академическая группа академика РАМН Ю.Ф. Исакова, Детская клиническая больница №13 им. Н.Ф. Филатова, Москва

    N.V. Beloborodova
    Russian Academy of Medical Sciences Academician Yu.F.Isakov Academic Group, N.F.Filatov Children’s Clinical Hospital No. 13, Moscow

    В последние 5–8 лет отмечается резкое увеличение частоты стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми ко всем b-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карбапенемам), а также макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так называемые метициллинрезистентные (или оксациллинрезистентные) стафилококки (МРС) S. aureus, в том числе коагулазонегативные (КНС) S. epidermidis, пенициллинрезистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S. viridans, полирезистентные энтерококки Enterococcus faecalis и E. faecium. В клинической практике это означает, что целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддается традиционным схемам лечения. В связи с этим резко возросла потребность в антибиотиках, относящихся к группе гликопептидов, высокоактивных в отношении названных микроорганизмов. Прежде чем говорить о гликопептидах, необходимо более подробно обсудить состояние проблемы грамположительных инфекций на сегодняшний день.
    Среди основных причин, приведших к всплеску грамположительных инфекций в 90-х годах, большинство авторов единодушно называют две: агрессивную антибиотикотерапию и расширение контингента больных высокого риска, что связано с достижениями в кардиологии, хирургии, трансплантологии, неонатологии и других областях медицины.
    Клинически инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие ткани, верхние и нижние дыхательные пути, костную и соединительную ткань; особенно характерны так называемые полимерассоциированные инфекции, связанные с катетеризацией магистральных сосудов, протезированием сосудов,
    клапанов, суставов, приводящие к бактериемии, сепсису, эндокардиту и др. Коварство инфекций, вызванных КНС и энтерококками, состоит в том, что они могут какое-то время протекать скрыто, нередко в виде бессимптомной бактериемии, не реализуя классических манифестных форм гнойной инфекции, в то же время резко истощая компенсаторные механизмы больного и повышая риск неблагоприятных исходов.
    Множественная резистентность к антибиотикам МРС и энтерококков чрезвычайно затрудняет терапию инфекций, вызванных этими микроорганизмами, особенно в условиях отделений реанимации, интенсивной терапии, онкогематологии, кардиохирургии и трансплантологии, у тяжелых больных с отягощенным анамнезом и рядом факторов риска. Комбинированная терапия
    b-лактамными антибиотиками с аминогликозидами, несмотря на потенциальный синергизм, в клинике оказалась малоэффективной для лечения стафилококковых инфекций, вызванных МРС [13]. При недостаточной информированности врачей в сочетании с определенной степенью консерватизма резко возрастает вероятность неудач терапии вплоть до летальных исходов. Потенциально активными могут быть фузидиевая кислота, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин, реже фторхинолоны, однако вероятность благоприятного эффекта непредсказуема, процент чувствительных к этим препаратам штаммов очень варьирует в различных учреждениях и во времени, поэтому для повышения эффективности явления и снижения вероятности селекции резистентных штаммов рекомендуется комбинировать их между собой.
    Немаловажна и еще одна сторона проблемы – значительное возрастание стоимости лечения больных. Так, затраты на лечение пациента с бактериемией, вызванной МРС, в 7,5 раза выше, чем в случае бактериемии, вызванной метициллинчувствительным штаммом (в среднем соответственно 440 и 60 фунтов стерлингов) [2].

    Резистентные стафилококки

    Стафилококки среди грамположительных бактерий всегда характеризовались высокой приспособляемостью и способностью к формированию резистентности к новым антибактериальным препаратам. Так, в 40-х годах при внедрении в практику пенициллина было отмечено появление штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к пенициллину, а уже к 1948 г. частота выделения пенициллинрезистентных штаммов S. aureus среди госпитальных штаммов достигла 60%. Казалось, в 60-х годах проблема резистентности стафилококков к антибиотикам была решена, так как этот период характеризовался высокой эффективностью полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин, диклоксациллин), однако с появлением резистентности к последним частота стафилококковых инфекций во всем мире вновь начала расти. Селекции и распространению в госпитальных условиях МРС, причем не только S. aureus, но и КНС – S. epidermidis, S. saprophyticus и других – способствуют многие факторы, в том числе необоснованное использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия (особенно цефалоспоринов III – IV поколения), так как МРС резистентны к последним и беспрепятственно размножаются в условиях устранения другой конкурентной микрофлоры на коже и слизистых оболочках тяжелых больных.
    О высокой частоте выделения МРС и их роли в патологии на современном этапе свидетельствуют многочисленные публикации. Эпидемиологическое обследование 98 стационаров во Франции общей мощностью 64 268 коек выявило высокую распространенность метициллинрезистентных штаммов S. aureus, которая достигала в отделениях реанимации и интенсивной терапии 1350 штаммов в год на 1000 коек [3]. По данным J. Patzer (1996), в Польше в детских отделениях интенсивной терапии общая частота выделения МРС составляет 54,8%, причем среди штаммов S. aureus доля метициллинрезистентных составляет 41%, а среди КНС метициллинрезистентность выше и достигает 65%.
    В целом по Европе в настоящее время стафилококки ответственны за одну треть всех инфекций в отделениях интенсивной терапии, причем основная часть этих инфекций вызвана метициллинрезистентными S. aureus [4]. В Японии ситуация еще более драматична: число случаев стафилококковых инфекций почти в 4 раза выше, чем в Европе [5]. Есть основания считать основной причиной
    японского кризиса” чрезмерно широкое применение (в том числе в амбулаторной практике) цефалоспоринов III поколения [6]. Не случайно низкий уровень метициллинрезистентости отмечается лишь в тех учреждениях, где проводится жесткая политика ограничения применения антибиотиков – 2,4% для S. aureus и 29,3% для КНС (данные Северного госпиталя в Лондоне) [6].
    К сожалению, в клинических учреждениях России, где концентрируются наиболее тяжелые больные, антибиотики редко применяются по строгим схемам и протоколам. В таких условиях всегда отмечается необоснованно широкое назначение препаратов резерва и их комбинаций в качестве стартовой терапии. В результате частота выделения МРС порой достигает “рекордных” показателей. Например, в одном из московских отделений интенсивной терапии и реанимации новорожденных из 191 штамма стафилококков 122 (63,9%) составили МРС.
    Суммируя результаты обследования детей высокого риска из отделений интенсивной терапии и реанимации различных московских клиник за 1995–1996 гг., мы выявили четкую и опасную тенденцию нарастания частоты выделения стафилококков во всех образцах клинического материала. Интересно отметить, что лишь в гнойном отделяемом из ран и других локализованных очагов S. aureus и КНС встречались приблизительно с равной частотой, во всех других образцах (ликвор, кровь, моча) КНС явно доминируют
    (табл. 1).
    Соотношение частоты выделения КНС (S. epidermidis, S. haemolyticus) из крови, ликвора и мочи и частоты выделения коагулазопозитивных (S. aureus) у детей, находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, возросло за последние 2 года в 2–3 раза.
    По данным венгерских авторов [7], инфекции, вызванные МРС, более чем в 88% случаев являются госпитальными, а по локализации распределяются следующим образом: раневые инфекции – 41%, инфекции дыхательных путей – 15%, бактериемия – 12%, кожные поражения – 11%, инфекции мочевыделительной системы – 10%. Авторы отмечают трудности терапии таких инфекций в связи с развитием мультирезистентности МРС ко многим современным антибиотикам, однако все выделенные стафилококки сохраняли чувствительность к гликопептиду ванкомицину.
    Таблица 1. Частота выделения коагулазопозитивных S. aureus (КПЗС) и КНС S. epidermidis. S. haemolyticus в 1992–1996 гг.

    Объект исследования

    1992–1994 гг.

    1995 г.

    1996 г.

    Ликвор:

    Число образцов частота выявления, %:

    141

    409

    473

    КПЗС

    1,4

    0,7

    0,4

    КНС

    7

    7

    6

    КПЗС/КНС

    1:5

    1:10

    1:15

    Кровь:

    число образцов частота выявления, %:

    2138

    349

    1031

    КПЗС

    0,8

    1,1

    1,5

    КНС

    3,4

    8,6

    16,9

    КПЗС:КНС

    1:4

    1:8

    1:11

    Моча:

    число образцов частота выявления, %:

    2067

    3802

    4084

    КПЗС

    4,6

    1,1

    0,8

    КНС

    10,5

    4,9

    4,2

    В работе, проведенной в лаборатории университетского госпиталя в Турции, при изучении 244 штаммов стафилококка метициллинерезистентность выявлена у 38,5%.
    Отмечен высокий уровень резистентности МРС к большинству антибиотиков (гентамицину, макролидам, клиндамицину, триметоприму и фторхинолонам), в то же время не было обнаружено ни одного штамма стафилококка, устойчивого к ванкомицину [8].

    Исследования нидерландских ученых позволили получить ответ на вопрос о вероятности формирования резистентности к гликопептидам при их широком использовании. Было проведено сравнительное изучение антибиотикочувствительности у 100 штаммов КНС, выделенных в
    1985 г. до начала использования гликопептидов в данном стационаре, и 106 штаммов, изолированных спустя 9 лет, в 1994 г., от пациентов той же больницы после года интенсивного применения ванкомицина и тейкопланина. Показано, что в 1985 г. чувствительность стафилококков к обоим гликопептидам составляла 100%. За 9-летний период наблюдения отмечена тенденция к появлению резистентности к тейкопланину (обнаружено 19 штаммов с промежуточной резистентностью и один резистентный), а к ванкомицину все штаммы оставались высокочувствительными [9].
    Анализ данных, полученных в больнице Св. Иосифа в Париже, показал, что резистентность к тейкопланину чаще развивается среди штаммов S. epidermidis и S. haemolyticus, в связи с чем рекомендуется начинать терапию полирезистентных стафилококковых инфекций с ванкомицина, а тейкопланин, если нужно, применять лишь после получения лабораторного подтверждения чувствительности к нему.

    Резистентные энтерококки

    Не менее тревожна ситуация с энтерококками. Об актуальности проблемы госпитальных энтерококковых инфекций свидетельствуют данные многочисленных публикаций во всем мире. В 1995 г. в 18 стационарах Польши из мочи, ран, крови, ликвора, ректальных мазков и желчи было выделено 311 энтерококков, из них 84% Enterococcus faecalis и 13% Е. faecium. Отмечен высокий уровень резистентности к антибиотикам (к аминогликозидам – 26%, ципрофлоксацину – 35%, левомицетину – 55%, пенициллинам – 70%, тетрациклинам – 70% штаммов), но все энтерококки в этом исследовании были чувствительны к гликопептидам ванкомицину и тейкопланину [10].
    Однако в последние годы участились сообщения о появлении резистентных к гликопептидам энтерококков, преимущественно Е. faecium, при бактериемии и сепсисе у иммунокомпрометированных больных. Авторы, наблюдавшие 68 эпизодов энтерококковой бактериемии, среди факторов риска выделяют колонизацию энтерококками, связанную с предшествующей антибиотикопрофилактикой (фторхинолоны, пенициллины) или предшествующей антибиотикотерапией (цефалоспорины, имипенем, ванкомицин), что было особенно характерно для больных с бактериемией, вызванной ванкомицинрезистентными Е. faecium [11].
    По данным многоцентрового исследования в Европе, общая резистентность энтерококков к тейкопланину и ванкомицину составила соответственно 1,7 и 2,2%, а среди штаммов Е. faecium – соответственно 9,3 и 11,5%. Исследователи проблемы ванкомицинрезистентности энтерококков пришли к выводу о внебольничном происхождении единичных природно-устойчивых штаммов, которые в норме могут входить в состав эндогенной микрофлоры, и о возрастании их этиологической значимости в стационаре в условиях агрессивной антибиотикотерапии. В детских отделениях интенсивной терапии Москвы за 3 года (1992–1994) отмечено достоверное увеличение частоты выделения энтерококков во всех образцах клинического материала, включая кровь, ликвор, отделяемое гнойно-воспалительных очагов. Частота колонизации слизистых энтерококком у тяжелого контингента детей возросла более чем десятикратно. На момент проведения исследования резистентность к ванкомицину среди
    стафилококков и энтерококков не выявлена [12].

    Гликопептиды

    Гликопептиды ванкомицин и тейкопланин – антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными кокками – стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от такового других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D–Ala –D–Ala.
    Таблица 2. Спектр антибактериальной активности ванкомицина

    Микроорганизмы

    Минимальная ингибирующая концентрация (МИК)

    Staphylococcus aureus*

    0,03–12,5

    Staphylococcus aureus**

    0,3–12,5

    Staphylococcus epidermidis*

    0,3–16,0

    Staphylococcus epidermidis**

    0,3–12,5

    Streptococcus pneumoniae

    0,005–2,0

    Streptococcus pyogenes

    0,15–3,1

    Streptococcus viridans group

    0,03–10,0 и более

    Streptococcus bovis

    0,25–5,0 и более

    Enterococcus spp.

    0,02–200,0

    Clostridium spp.

    0,39–12,5

    Clostridium difficile

    0,5–16,0

    Diphteroids

    <0,04–3,1

    Listeria monocytogenes

    <5,0

    Bacillus spp.

    0,77

    Neisserria spp.

    0,5–5,0

    Actinomyces spp.

    2,0–20,0

    Примечание. Микроорганизм чувствителен к препарату, если МИК менее 4,0 и резистентен, если МИК более 32,0.

    * метициллин (оксациллин) чувствительный, Ј14 і17 Ј9 і

    ** метициллин (оксациллин) резистентный Ј9 Ј12

    Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану. Тейкопланин в России не зарегистрирован, поэтому в данной статье основное внимание будет уделено ванкомицину.
    Из
    табл. 2 видно, что ванкомицин высокоактивен в отношении всех стафилококков, включая КНС и МРС.
    Из всех перечисленных в таблице грамположительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.
    Ванкомицин был выделен учеными в начале 50-х годов. Он продуцируется микроорганизмом Amycolatopsis orien
    talis (прежнее название Nocardia orientalis), который культивируется в контролируемых условиях в крупных ферментационных танках.
    Фактор В является основным действующим фактором ванкомицина; другие родственные субстанции, также как фактор А, рассматриваются как побочные, ответственные за нежелательные эффекты.

    Побочное действие ванкомицина

    Кожные проявления:
    ·
    сыпь – макулопапулезная или уртикарная

    Местные проявления, связанные с инфузией (возможно высвобождение гистамина):

    · синдром красной шеи (так называемый синдром “red - man”): гиперемия верхней части туловища, спазм грудной мускулатуры, затруднение дыхания
    · анафилактоидная реакция (гипотензия, диспноэ, кожные реакции)
    · тромбофлебиты, особенно при нарушении правил инфузии

    Нефротоксичность:

    · почечная недостаточность чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 нед в высоких концентрациях
    · гематурия, протеинурия (исчезают после прекращения лечения)

    Гематологические нарушения:

    · преходящая нейтропения
    · преходящая тромбоцитопения

    Кардиоваскулярные нарушения:

    · гипотензия, описаны случаи остановки сердца

    Аллергические реакции:

    · анафилаксия, лекарственная лихорадка, дерматиты, васкулиты, эозинофилия

    Ототоксичность

    Выраженность и частота побочных реакций зависят от степени очистки: наименьшая их частота характерна для хроматографически очищенного препарата [13].
    В зарубежных клиниках терапию ванкомицином принято проводить под мониторингом сывороточных концентраций препарата, так как соблюдение рекомендаций по дозировке в соответствии с возрастом, массой тела и функциональным состоянием почек практически гарантирует от создания в крови токсических концентраций, но в ряде случаев не обеспечивает достаточный уровень препарата в крови. Ванкомицин всегда должен вводиться медленно внутривенно в течение не менее 1 ч.
    В мире накоплен большой клинический опыт применения ванкомицина у больных с самой различной патологией и отягощающим фоном для лечения септических состояний и локализованных инфекционных осложнений: синдром токсического шока, стафилококковый синдром обожженной кожи, тромбофлебит, метастатическая пневмония, остеомиелит и септический артрит, инфекции после протезирования суставов, катетер-ассоциированная инфекция, в том числе связанная с внутрисосудистыми устройствами типа пейсмекера, эндокардит.
    Для профилактики инфекционных осложнений гликопептиды (и ванкомицин, и тейкопланин) хорошо зарекомендовали себя в кардиохирургии, в частности при аортокоронарном шунтировании, замене сердечных клапанов и других вмешательствах, описан
    положительный опыт их применения у нескольких тысяч пациентов.
    Пациенты высокого риска в отделениях интенсивной терапии нередко нуждаются в комбинированной антибиотикотерапии, дополняющей антибактериальный спектр гликопептидов в отношении грамотрицательной микрофлоры. Гликопептиды можно комбинировать с антибиотиками разных групп. С целью снижения частоты внутривенных инфузий предпочтение отдают комбинациям гликопептидов с цефтриаксоном – цефалоспорином III поколения, вводимым 1 раз в день. При комбинации гликопептида с одним из аминогликозидов, например амикацином, с целью снижения потенциальной нефротоксичности вся суточная доза аминогликозида вводится одномоментно. Широким спектром активности и низкой нефротоксичностью характеризуется комбинация ванкомицина с ципрофлоксацином.
    Наш опыт использования ванкомицина при грамположительных инфекциях в интенсивной терапии у новорожденных самого высокого риска, находящихся на искусственной вентиляции легких, позволяет сделать вывод о высокой эффективности препарата. В группе из 63 детей (из них 50 недоношенных), получавших ванкомицин как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антибиотиками, летальность, связанная с инфекцией, не превысила 3,2% (2 случая). Ни у одного из 63 новорожденных препарат не привел к развитию побочных реакций типа “red–man” синдрома.
    Таким образом, при наличии прямых показаний ванкомицин может быть использован у пациентов любого возраста, в том числе у новорожденных [14].
    Препарат ванкомицин, безусловно, далеко небезразличен в плане потенциальной токсичности. Ванкомицин – антибактериальный препарат для лечения в условиях стационара. Его назначение в каждом конкретном случае должно быть объективно обосновано выделением этиологически значимого микроорганизма, его идентификацией и определением спектра чувствительности к антибиотикам. В то же время у пациентов высокого риска в случае развития стафилококковых или энтерококковых суперинфекций после предшествующей терапии
    b-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и другими антибактериальными препаратами широкого спектра действия ванкомицин нередко является препаратом выбора и в подобных ситуациях должен назначаться без промедлений.

    Псевдомембранозный колит

    Кроме того, ванкомицин per os считают препаратом выбора для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, реже – при стафилококковом энтероколите, вызванном МРС.
    Ниже приведены основные показания к назначению ванкомицина.

    1. Ванкомицин внутривенно
      Системные стафилококковые и энтерококковые инфекции
      • эндокардит
      • бактериемия
      Локализованные стафилококковые и энтерококковые инфекции (госпитальные)
      • инфекция кожи и мягких тканей
      • пневмония
      • остеомиелит
      •пластик-ассоциированные инфекции
      • абсцессы паренхиматозных органов и др.
      2. Ванкомицин внутрь
      • стафилококковый энтероколит
      • псевдомембранозный колит

    Литература:

    1. May T, Janbon F, Beuscart C. et al. Severe infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: 62 cases. Presse Med 1993;22:909–13.
    2. Emmerson M. Nosocomial staphylococcal outbreaks. Scand J Inf Dis Supp, 1993;47–54.
    3. Gueudet P, Lecaillon E, Le Coustumier A. et al. A nationwide survey on Staphylococcus aureus in 98 French hospitals. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T165.
    4. Vandenbroucke-Grauls C. Epidemiology of staphylococcal infections – A European perspective. J Chemother 1994; 6 (Suppl 2):67–70.
    5. Yamauchi M. Japan struck by resistant S. aureus. Br Med J 1993;306:740.
    6. Mehtar S. The continuing problem of “hospital staphylococci”: Why? J Chemother 1994; 6 (Suppl.4):25–31.
    7. Tusnadi A, Katona K, Benyei M. et al. Methicillin-resistant staphylococcal infections: clinical, epidemiological and bacteriologic aspects. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T166.
    8. Durmaz B, Durmaz R, Sahin K. Methicillin resistant staphylococci and their resistance patterns against various antimicrobial agents. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T170.
    9. Sloos JH, van der Klundert JAM, van Boven CPA. Changing susceptibilities for glycopeptides in coagulase-negative staphylococci. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T163.
    10. Zareba T, Hrynewicz W. Resistance to antimicrobial agents of hospital isolates of Enterococcus sp. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T157.
    11. Krcmery V, Pichna P, Spanik S. et al. Bacteremi
    a due to vancomycin resistant and vancomycin sensitive Enterococcus species. Abstr. Book ECC 1996, Glasgow, Scotland, T159.
    12. Белобородова Н.В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга. Автореф. дисс. д.м.н. 1996. – 47.
    13. Shenep JL, et al: Vancomycin, ticarcillin, and amikacin compared with ticarcillinclavulanate and amikacin in the empirical treatment of febrile, neutropenic children with cancer. N Engl J Med 1988;319 (16): 1053–
    8.
    14. Белобородова Н.В. Грампозитивные инфекции и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорожденных// Педиатрия. – 1997. – №3.


    Источник: Русский Медицинский Журнал


    купить квартиру в Алании



    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.