Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Общая характеристика и механизмы действия ГК

    Е.Л. Насонов - кафедра ревмотологии ММА им. И.М. Сеченова
    Ye.L. Nasonov - department of rheumatology, I.M. Sechenov Moscow medical academy

    Термин "глюкокортикоид" подчеркивает способность этих агентов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. Основным ГК, образующимся у человека, является гидрокортизон (кортизол). Глюкокортикоидная активность зависит от присутствия дополнительных групп в структуре стероидной молекулы.
    Продукция кортизола клетками коры надпочечников непосредственно регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) передней доли гипофиза и опосредованно кортикотропным гормоном (кортиколиберин) гипоталамуса, который усиливает секрецию АКТГ. Регуляция синтеза ГК происходит по принципу отрицательной обратной связи: увеличение уровня кортизола или введение синтетических ГК вызывает уменьшение секреции АКТГ. Этот быстрый и продолжительный процесс приводит к ингибиции синтеза как АКТГ, так и кортиколиберина. Однако у здоровых людей стрессорные стимулы преодолевают влияние обратной связи. Важными факторами, стимулирующими высвобождение АКТГ и ГК являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. Таким образом, цитокин-опосредованное увеличение секреции ГК - компонент нормального ответа организма на стрессорные (в том числе антигенные) стимулы и этот процесс контролируется за счет механизма отрицательной обратной связи.

    Фармакодинамика

    Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов:
    • Количества активного препарата, поступающего в системную циркуляцию.
    • Взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами.
    • Продолжительности связи ГК с рецепторами.
    Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня их растворимости в ЖКТ и абсорбции в систему циркуляции. У ГК, для активации которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в преднизолон), биодоступность определяется уровнем активного компонента, циркулирующего в крови. При пероральном приеме преднизолона его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1,3 - 3,0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением препаратов со специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается. Системная абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении и колеблется от 30 до 70%. Абсорбция ГК через кожу увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, при нанесении на пораженную кожу или на участки тела с тонкой кожей.
    Таблица 1. Общая характеристика ГК

    Препарат

    Сравнительная противовоспалительная активность

    Задержка натрия

    Эквивалентная доза (мг)

    Биологический период полужизни (ч)

    С короткой активностью

    Гидрокортизон

    1

    2+

    20

    8 - 12

    Кортизон

    0,8

    2+

    25

    8 - 12

    Преднизон

    4

    1+

    5

    12 - 36

    Преднизолон

    4

    1+

    5

    12 - 36

    Метилпреднизолон

    5

    0

    4

    12 - 36

    Триамсинолон

    5

    0

    4

    12 - 36

    С длительной активностью

    Бетаметазон

    20 - 30

    0

    0,6

    36 - 54

    Дексаметазон

    20 - 30

    0

    0,75

    36 - 54

    ГК - липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем распределения преднизолона составляет 0,35 - 0,7 л/кг. Это связано с очень высокой способностью ГК связываться с белками сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин и транскортин. При низкой концентрации 80 - 70% ГК связано с белком. Однако при использовании высоких доз ГК их белково-связывающая способность снижается до 60 - 70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков и большее количество свободного препарата диффундирует в периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.
    Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при использовании высоких концентраций преднизолона (около 70 мг/сут). Факторы, приводящие к снижению клиренса ГК включают печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных (более 65 лет), сочетанное использование некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы и др.). Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом, а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и др.). ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по соотношению между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностями. Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Это деление основывается
    на продолжительности супрессии АКТГ после однократного приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет 80 - 115 мин, а для других ГК этот показатель составляет 30 мин для кортизола, 3,4 - 3,8 ч для преднизона, 2,2 - 3,5 ч для преднизолона, 1,3 - 3,1 ч для МП, 1,8 - 4,7 ч для дексаметазона. Различия в длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно связана с используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является следствием нелинейного связывания ГК с белками плазмы: при увеличении дозы увеличивается количество не связанных с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью. На основании данных о длительности супрессии АКТГ, ГК подразделяются на 2 основные группы (таблица 1).
    В первую группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон), после приема которых активность АКТГ восстанавливается через 24 - 36 ч. Во вторую группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамцинолон), которые подавляют АКТГ на 48 ч, и длительноживущие ГК (дексаметазон и бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что продолжительность супрессии синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни препаратов в плазме. Следовательно, длительность действия ГК зависит не только от времени или присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК могут находится внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение определенного времени после их исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий, выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК. ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические аналоги в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортин), который относится к фракции a-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с транскортином ГК не обладают биологической активностью. Часть ГК (10 - 15%) связывается с альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей связывающая способность транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с транскортином снижено, а нормальные суточные колебания кортикостероидсвязывающей активности нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает влияние не только на эндогенную секрецию стероидов, но
    и на транспорт ГК в циркуляции. Существует несколько патологических состояний, которые могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так, у больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии ГК, а у больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие гипертиреоза приводит к снижению биодоступности ГК, обусловленное нарушением абсорбции и усилением печеночного клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает существенного влияния на эффективность ГК терапии и не приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, угнетения гипоталамо-гипофизарной оси и развития синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению частоты врожденных дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода. Предполагается, что вследствие очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием этих препаратов матерями не вызывает серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.
    Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов. Лечение этими препаратами может привести к необходимости
    увеличения дозы ГК и их по возможности следует избегать. С другой стороны кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз преднизолона за счет подавления активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того, биодоступность ГК снижается на фоне лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к снижению уровня салицилатов, увеличению потребности в гипогликемических и гипотензивных средствах.
    Таблица 2. Механизмы противовоспалительного и иммуносупрессивного действия КС

    В физиологических концентрациях:

    Модулируют селекцию тимоцитов. Регулируют секрецию Th-1 и Th2 цитокинов: подавляет Тh1-тип иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-a) и стимулирует Тh2-тип иммунного ответа (ИЛ-4).

    В фармакологических концентрациях:

    Подавляют поступление лейкоцитов в зону воспаления за счет угнетения экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и IСАМ-1) ЭК и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-a, ИЛ-8). Изменяют функциональную активность лейкоцитов, ЭК и фибробластов. Подавляют активность фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза липокортина. Подавляют активность ЦОГ-2. Подавляют экспрессию генов металло-протеиназ (коллагеназа, стромелизин). Ингибируют синтез и конечные эффекты гуморальных медиаторов воспаления. Стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов.

    Для лечения ревматических заболеваний используют почти исключительно ГК короткого действия - преднизолон и метилпреднизолон (МП). Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а дексаметазона - из-за выраженого подавления функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости (таблица 1).

    Механизмы действия

    ГК оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной истемы. Увеличение синтеза ГК имеет фундаментальное значение для предотвращения гиперактивации иммунной системы в процессе развития иммунного ответа и воспаления.
    В физиологических дозах ГК модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный ответ посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГК предотвращают или подавляют воспаление и иммунологически опосредованные процессы путем подавления поступления лейкоцитов в зону воспаления, изменения функциональной активности лейкоцитов, ЭК и фибробластов, ингибиции синтеза и конечных эффектов гуморальных медиаторов воспаления.
    Основным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является регуляция экспрессии генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях.

    Молекулярные механизмы действия ГК

    • Связывание с участками ДНК, расположенными в промоторном участке стероид-отвечающего гена.
    • Взаимодействие с факторами транскрипции (АР-1, NF-kB) и ингибиторными белками (IkB): регуляторы генов иммуномодуляторных и провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6
    , ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-8 и ГМ-КСФ), их рецепторов (ИЛ-2Р и др.), молекул адгезии, протеиназ (коллагеназа, стромелизин) и др.
    ГК проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. Полагают, что в каждой чувствительной к ГК клетке содержится от 10 до 100 стероидотвечающих генов. Гены, кодирующие синтез ГК-рецепторов, относятся к суперсемейству, в которое входят гены цитозольных рецепторов других стероидных гормонов (прогестерон, эстрогены, а также гормонов щитовидной железы, ретиноевой кислоты и 1,25(ОН)
    2D3. ГК-рецепторы экспрессируются почти во всех клетках, однако их плотность в разных клетках не одинакова. С помощью клонированной кДНК установлена первичная структура гена ГК-рецептора, состоящего из 800 аминокислотных остатков. Существует один класс ГК-рецепторов, не различающихся по структуре и степени сродства к ГК в различных тканях. Однако минерало-кортикоидный рецептор также связывается с ГК с высокой аффинностью. С-терминальный участок неактивного ГК-рецептора связан с крупным белковым комплексом (примерно 300 kD), включающим 2 субъединицы стрессорного белка Hsp90. Этот белок обеспечивает правильную сборку ГК-рецептора, способствуя приобретению конформации, оптимальной для связывания с ГК, и предотвращая появление не связанного с ГК рецептора в ядре. После связывания ГК с рецептором происходит диссоциация Hsp90, позволяющая активированному ГК-рецептору очень быстро локализоваться в ядре и связываться с ДНК. Экспрессия ГК-рецепторов регулируется различными факторами на транскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях. Длительная ГК-терапия подавляет экспрессию ГК-рецепторов в циркулирующих моноцитах и лейкоцитах.
    ГК-рецепторы регулируют транскрипцию ГК-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.
    Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (gluco-corticold response elements - GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена.
    Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor - NF). Ядерные факторы, такие, как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1 и NF-kB), являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др.
    АР- 1 - гетеродимер Fos и Jun белков, являющихся продуктами протоонкогенов c-fos и c-jun, образует белковый комплекс с активированными ГК-рецепторами в ядре, вызывая репрессию связывания ДНК. Полагают, что ГК могут подавлять эффекты тех цитокинов, действие которых обусловлено активацией АР
    -1. Например, ФНО-a и форболовый эфир увеличивают связывание АР-1 с ДНК, которая ингибируется ГК. Этот эффект опосредуется взаимодействием с GRE, что вызывает репрессию соответствующих цитокиновых генов. ГК являются мощными ингибиторами транскрипции гена коллагеназы, индуцированной ФНО-a и форболовым эфиром, которая также регулируется фактором АР-1. Стимуляция Т-лимфоцитов опосредуется активацией АР-1, что приводит к индукции нескольких генов, кодирующих ИЛ-2, ИЛ-2Р, и пролиферации клеток. Эта активация также подавляется ГК. Кроме того, ГК, как уже отмечалось, могут ингибировать экспрессию генов цитокинов опосредованно. Установлено, что гены некоторых цитокинов особенно чувствительны к ингибиторному действию ГК. Например, ген ИЛ-6 имеет не менее 4 отрицательных GRE, расположенных очень близко к промоторному участку, и 1 GRE, локализующийся около участка, с которого начинается транскрипция. Кроме того, ГК усиливают разрушение иРНК таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-3 и ГМ-КСФ. ГК не только блокируют синтез цитокинов, но и могут отменять их эффекты. Один из механизмов связан с подавлением синтеза цитокиновых рецепторов, в частности ИЛ-2Р.
    Недавно открыт еще один важный механизм действия ГК, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB - lkBa. NF-kB естественный фактор транскрипции, участвующий в экспрессии генов различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-2 и др.) В нестимулированных клетках NF-kB гетеродимер находится в цитоплазме в виде неактивного комплекса с ингибиторными белками, относящимися к семейству lkB (lkBa, lkBb, lkB-
    a), и в виде неактивной молекулы предшественника (NF-kBI и NF-kB2). При стимуляции иммунокомпетентных клеток ИЛ-1, ФНО lkB быстро разрушается, и свободный димер NF-kB транслоцируется в ядро, где и вызывает активацию генов-мишеней, включая ген, кодирующий синтез его ингибитора (lkBa). Имеются данные о том, что связывание активированного ГК-рецепторного комплекса с NF-kB предотвращает взаимодействие последнего с ДНК и увеличение транскрипции генов. Кроме того, недавно было показано, что ГК обладают способностью усиливать транскрипцию и синтез lkBa.
    Описаны следующие эффекты, обеспечивающие противовоспалительный, антидеструктивный и иммунномодулирующие эффекты терапии ГК (
    табл. 2).
    ГК блокируют образование иРНК и посттрансляционную экспрессию фосфолипазы А
    2, играющей ключевую роль в активации простагландинового каскада. Один из механизмов антипростагландиновой активности ГК связан с регуляцией синтеза липокортина. Напомним, что липокортин 1 (также называемый аннексином 1), белок с молекулярной массой 37 kD, является представителем суперсемейства, включающего по крайней мере 10 тесно связанных белков, и обнаруживается во многих клетках особенно лейкоцитарной и эпителиальной природы. Липокортин предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления гидролиза этих фосфолипидов фосфолипазой А2. Это в свою очередь ингибирует синтез эйкозаниодов (ПГ, простациклинов, тромбоксана и ЛТ). Интересно, что один из представителей семейства липокортинов имеет сходство с белками цитоскелета, так называемыми кальпактинами, которые, образуя комплекс с фосфолипидами, предотвращают их расщепление фосфолипазой. Недавно было обнаружено, что липокортин-1 подавляет индуцированный ИЛ-1 хемотаксис нейтрофилов, образование супероксидных радикалов, ПГЕ2 и ЛТ, то есть in vitro проявляет противовоспалительные эффекты, аналогичные эффектам ГК.
    Однако более универсальный механизм противовоспалительной и антидеструктивной активности ГК связан с прямым подавлением транскрипции генов ферментов, участвующих в образовании липидных медиаторов. Показано, что ГК ингибируют транскрипцию цитозольной формы фосфолипазы А
    2, индуцированной цитокинами, подавляют экспрессию генов цитокининдуцированной циклооксигеназы (ЦОГ)-2 в моноцитах и синтез самой ЦОГ-2.
    Кроме того, ГК оказывают влияние на метаболизм воспалительных медиаторов. Например, брадикинин расщепляется несколькими ферментами, включая АПФ и нейтральную эндопептидазу, которые индуцируются ГК. Кроме того, нейтральная эндопептидаза участвует в расщеплении тахикинина, которая высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Очевидно, что увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы может иметь значение в подавлении нейрогенного воспаления. ГК оказывают опосредованное (за счет подавления синтеза цитокинов) и прямое ингибирующее влияние (на уровне транскрипции генов) на экспрессию молекул адгезии, таких, как IСАМ-1 и Е-селектин. ГК подавляют цитокининдуцированный синтез окиси азота культивируемым фибробластами.
    Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность вызывать лимфопению и депрессию клеточных иммунологических реакций. В недавних исследованиях были расшифрованы дополнительные механизмы ГК-индуцированной иммуносупрессии, связанные с усилением апоптоза Т- и В-лимфоцитов, подавлением Т-клеточной активации за счет прерывания проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р.
    В серии исследований продемонстрированы антивоспалительные эффекты ГК при РА, в частности снижение синтеза ФНО и ИЛ-1
    синовиоцитами и подавление ФНО-индуцированной гиперэкспрессии IСАМ-1 синовиальными фибробластами.
    Имеются данные о существенной модификации иммунопатологических реакций, принимающих участие в развитии ревматических болезней на фоне пульс-терапии. Так, по данным М. Smith et. al. (1988), при PA пульс-терапия приводит к выраженному и быстрому снижению уровня нейтрофилов, в сочетании с умеренным увеличением уровня лимфоцитов и снижением соотношения CD4/CD8 клеток в синовиальной жидкости. В исследовании Yuossel et. al. (1996), использовавших технику с меченными 99-технецием нейтрофилами, было показано, что пульс-терапия приводит к снижению поступление нейтрофилов в полость суставов. В других исследованиях было показано влияние пульс-терапии на активацию нейтрофилов (подавление экспрессии (a-интегрина CDI 1b) и увеличение экспрессии L-селектина на мембране нейтрофилов. В другом исследовании отмечено снижение прилипания лимфоцитов больных РА к культивируемым фибробластам, что связывают с подавлением экспрессии VCAM-1. Имеются данные о том, что пульс-терапия дексаметазоном (200 мг) приводит к снижению уровня рИЛ-2Р (маркер активации Т-клеточного иммунитета) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8
    ) в сыворотке крови.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.