Фексофенадин (активный метаболит терфенадина) - антагонист Н₁-гистаминовых рецепторов, не обладающий седативной активностью.

• В экспериментах на животных фексофенадин подавлял аллергические реакции и не вызывал удлинения интервала QI (QIc) у собак и кроликов при концентрациях в плазме, которые во много раз превышали терапевтические.
• В сравнении с плацебо фексофенадин не оказывал влияния на среднюю продолжительность интервала QTc у больных, получавших препарат в дозе до 480 мг/сут в течение 2 нед, и добровольцев, получавших фексофенадин в дозе до 800 мг/сут в течение 6 дней или 240 мг/сут в течение 12 мес.
• В двойном слепом клиническом исследовании фексофенадин в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки внутрь уменьшал симптомы сезонного аллергического ринита так же эффективно, как цетиризин. В других двойных слепых клинических исследованиях фексофенадин в дозе 40 - 240 мг 2 раза в сутки по эффективности достоверно превосходил плацебо. У больных с хронической идиопатической крапивницей фексофенадин в дозе 180 или 210 мг 1 раз в сутки также оказался значительно эффективнее плацебо.
• В клинических иссследованиях переносимость препарата была хорошей; характер нежелательных реакций не отличался от такового плацебо. Наиболее распространенными побочными явлениями были головная боль, раздражение горла, вирусные инфекции, тошнота, дисменорея, сонливость, диспепсия и утомляемость.

Фексофенадин является активным метаболитом антагониста Н₁-гистаминовых рецепторов терфенадина, который не обладает седативной активностью и не влияет на величину интервала QТ на ЭКГ.

*По данным экспериментальных исследований у крыс, меченный фексофенадин не проникал через гематоэнцефалический барьер
*Фексофенадин подавлял бронхоспазм, индуцированный антигеном, у сенсибилизированных морских свинок, а также выделение гистамина из перитонеальных тучных клеток у крыс
*Одним из характерных признаков аллергического воспаления является повышенная экспрессия молекул адгезии на эндотелиальных/эпителиальных клетках, которая приводит к миграции лейкоцитов в очаг воспаления. In vitro фексофенадин существенно снижал базальную экспрессию молекул адгезии ICAM-1 на эпителиальных клетках конъюнктивы человека и спонтанное выделение интерлейкина-6 из фибробластов.
Последний эффект зависел от концентрации препарата. Фексофенадин в концентрации от 10-4 до 10-3 моль/л in vitro значительно подавлял индуцированное эозинофилами выделение интерлейкина-8, гранулоцито-макрофагального колониестимулирующего фактора и растворимых ICAM-1 из назальных эпителиальных клеток, полученных у пациентов с сезонным аллергическим ринитом.
*В экспериментах на мышах пероральное применение фексофенадина в дозе 5 мг до и во время ингаляционной пробы с метахолином предупреждало развитие гиперреактивности дыхательных путей, но не влияло на эозинофильное воспаление.
*Фексофенадин не вызывал удлинения интервала QTс у собак при пероральном применении в дозе 10 мг/кг/сут в течение 5 дней и кроликов при внутривенном введении в дозе 10 мг/кг, хотя его концентрации в плазме соответственно в 28 и 63 раза превышали уровни препарата у пациентов, получавших его в терапевтических дозах (60 мг 2 раза в сутки).
*Средний интервал QTс у 714 пациентов, получавших фексофенадин в капсулах по 60-240 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель, и 40 добровольцев, получавших препарат в виде раствора для приема внутрь и дозах до 400 мг два раза в сутки в течение 6 дней, существенно не отличался от такового у пациентов, получавших плацебо.
*Отсутствие влияния фексофенадина на величину интервала QTc было подтверждено в 2 долгосрочных исследованиях у добровольцев. Фексофенадин, который применяли по 60 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес, не вызывал существенных изменений величины интервала QTc в сравнении с плацебо (рис. 1).
*У сенсибилизированных добровольцев, которые подвергались контролируемому воздействию аллергена (пыльца полыннолистной амброзии) в специальной камере, медиана времени до наступления клинически значимого эффекта после однократного приема фексофенадина в дозе 60 (n=33) или 120 мг (n=33) составила 60 мин, а после приема плацебо (n=33) - 100 мин. Фексофенадин уменьшал суммарный индекс симптомов в значительно большей степени, чем плацебо (на 30 или 28% против 14%). Скорость наступления эффекта и действенность при применении фексофенадина в двух дозах были сходными.
*В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании у добровольцев (n=20) фексофенадин в дозах 60 мг 2 раза в сутки (две дозы) или 120 мг (однократно) подавлял волдыри и гиперемию, вызванные гистамином, значительно быстрее, чем лоратадин (10 мг однократно). В сравнении с лоратадином фексофенадин в дозе 120 мг 1 раз в сутки эффективнее ингибировал развитие волдырей в интервалах от 2 до 6 ч и от 8 до 10 ч. В указанной дозе фексофенадин в интервале от 2 до 5 ч более активно подавлял гиперемию, чем лоратадин в дозе 10 мг. Фексофенадин и лоратидин по эффективности достоверно превосходили плацебо через 2 ч (фексофенадин в дозе 120 мг) или 3 ч (лоратадин 10 мг и фексофенадин в дозе 60 мг 2 раза в сутки) после приема и на протяжении оставшейся части 24-часового периода исследования.
*У 20 добровольцев однократный прием фексофенадина (60 мг) унетал образование волдырей при подкожном введении гистамина значительно эффективнее, чем однократный прием лоратадина (10 мг) через 5, 6 и 7ч после применения. Терфенадин в дозе 60 мг также превосходил по эффективности лоратадин (но не фексофенадин) в определенные моменты времени после применения. Все три препарата были значительно эффективнее плацебо.
*У 9 пациентов с аллергией к полыннолистной амброзии кожные пробы (появление крапивницы и гиперемии при подкожном введении пыльцы этого растения) вернулись к исходному уровню в течение 2 дней после прекращения лечения фексофенадином (60 мг 2 раза в сутки).

*У 24 здоровых мужчин-добровольцев, получавших фексофенадин в дозе 60 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, максимальная концентрация в плазме (C_max) в равновесном состоянии составила 286 мкг/л и достигалась через 1,3 ч после приема (t _max). Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) в равновесном состоянии составила 1521 мкг/л/ч.
*У добровольцев, получавших фексофенадин в дозах 20, 60, 120 или 240 мг 2 раза в сутки, равновесные C_max и AUC возрастали пропорционально дозе, а Т_max и равновесный оральный клиренс оставались относительно постоянными.
*У добровольцев изучали влияние пола на фармакокинетические свойства фексофенадина. У женщин (n=20) клиренс препарата при приеме внутрь был на 33% ниже, чем у мужчин (n=20). Однако почечный клиренс был сходным (3,49 и 3,42 л/ч), а переносимость фексофенадина в дозах от 80 до 800 мг/сут оказалась одинаково хорошей.
*У пожилых добровольцев в возрасте 65-80 лет (n=20), получавших фексофенадин однократно внутрь в дозе 80 мг, клиренс был ниже, а С_max и AUC выше, чем у людей более молодого возраста (19 - 45 лет; n=110). Однако значения AUC у пожилых пациентов находились в допустимых пределах.
*У больных почечной недостаточностью различной тяжести (от легкой до тяжелой) С_max и период полувыведения фексофенадина были существенно выше (на 87 III и 59 - 72% соответственно), чем у здоровых добровольцев. В США больным с нарушенной функцией почек фексофенадин рекомендуется назначать в более низкой начальной дозе (60 мг/сут). Нарушение функции печени существенно не отражалось на фармакокинетике препарата.
*У мужчин-добровольцев (n=6), получавших [14С] фексофенадин в дозе 60 мг, 80% препарата выводилось с калом и 12% - с мочой. Более 85% дозы выводилось в неизмененном виде, что свидетельствовало об отсутствии значимого системного метаболизма.

*В клинических исследованиях фексофенадина в дозах от 20 до 240 мг 2 раза в сутки (n=2461) частота нежелательных явлений в группах фексофенадина и плацебо была сходной. На рис. 2 приведены нежелательные явления, встречавшиеся с частотой более 1% при применении фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в сутки (n=679) и плацебо (n=672). Хотя частота головной боли и раздражения глотки и не указаны на рис. 2, они превышали 1% и чаще встречались в группе плацебо.
Частота нежелательных явлений не зависела от дозы. Из-за нежелательных явлений из исследований были исключены 2,2% больных группы фексофенадина и 3,3% больных группы плацебо.
*У пациентов, получавших фексофенадин и плацебо, отклонения лабораторных показателей от нормы отмечались с одинаковой частотой и выраженностью.
*В острой пробе (однократно 10-800 мг) и при повторном применении фексофенадина (по 20-690 мг 2 раза в сутки в течение 28,5 дней) у мужчин-добровольцев какой-либо зависимости частоты нежелательных явлений или лабораторных нарушений от дозы не выявили; достоверных различий с группой плацебо также не было.
*Применение фексофенадина в дозе 60 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес не привело к существенному увеличению интервала QTс в сравнении с плацебо.
*У добровольцев прием фексофенадина в дозе 120 мг 2 раза в сутки в сочетании с эритромицином 500 мг каждые 8 ч или кетоконазолом 400 мг 1 раз в сутки сопровождался повышением равновесных С_max и AUC0 12 ч фексофенадина. Однако их значения оставались ниже соответствующих показателей в исследованиях переносимости, в которых фексофенадин применяли в более высоких дозах (400 мг 2 раза в сутки). Фексофенадин не влиял на концентрации эритромицина и кетоконазола в плазме. Кроме того, при его одновременном применении с указанными препаратами не замечено увеличения частоты побочных явлений или отклонений интервала QTс по сравнению с таковой при монотерапии фексофенадином. Изменение дозировки фексофенадина при его применении в сочетании с эритромицином или кетоконазолом не требуется.

В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность антагониста Н₁-гистаминовых рецепторов фексофенадина в лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы.
Эти исследования являются зарегистрированными показаниями к применению препарата. Следует отметить, что фексофенадин не вызывал удлинение интервала QT, которое иногда наблюдалось при применении терфенадиля (фексофенадин представляет собой активный метаболит последнего).
Э. Маркхэм и Э. Дж. Вэгстафф
Actiz international Limited, Окленд, Новая Зеландия
Из Drugs, 1998,Feb;55(2