Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Антигистаминные препараты



    К.м.н. Е.Б. Тузлукова, профессор Н.И. Ильина, профессор Л.В. Лусс

    ГНЦ - Институт иммунологии МЗ РФ, Москва


    Аллергический ответ является очень сложным процессом, который включает в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т–лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов и в меньшей степени базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии.

    В основе острых аллергических реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с IgE на поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы – лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов. Медиаторы тучных клеток играют ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы. Роль гистамина в развитии бронхиальной астмы и экземы, по–видимому, минимальна, о чем свидетельствует неэффективность антигистаминных средств при этих состояниях. В зависимости от органа–мишени реакция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными клетками или Т–клетками.

    Параллельно с изучением патогенеза аллергии разрабатывались новые подходы к ее лечению. Гистамин участвует в механизме практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н1–рецепторы. Поэтому первыми противоаллергическими средствами стали антигистаминные препараты (АГП). Первоначально эти препараты не обладали достаточной селективностью в отношении Н1–гистаминовых рецепторов. Некоторые из первых представителей этой группы нашли применение не при аллергических, а при других заболеваниях благодаря наличию седативной активности. Центральные эффекты этих препаратов были главным фактором, ограничивающим их применение при аллергических заболеваниях.

    Создание неседативных антигистаминных препаратов стало возможным, когда в 1966 г. были открыты три подтипа гистаминовых рецепторов. Под термином “седация” понимают различные угнетающие эффекты на центральную нервную систему, включая ухудшение памяти, когнитивной и психомоторной функции, обработки информации. Влияние седации, вызванной антигистаминными средствами, на безопасное выполнение различных задач в повседневной жизни представляет не только научный интерес, но и является важным критерием при выборе препарата для амбулаторных больных с аллергией.

    По степени седативной активности выделяют три группы или “поколения” антигистаминных средств:

    • Н1–антагонисты 1–го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;
    • Н1–антагонисты 2–го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы проявляющие седативный эффект;
    • Н1–антагонисты 3–го поколения, не вызывающие признаков седации и при превышении терапевтической дозы.

    Свойства и классификация АГП

    Антагонисты Н1–рецепторов представляют собой азотистые основания, содержащие алифатическую боковую цепь (как и в молекуле гистамина) замещенного этиламина, которая является важнейшей для проявления противогистаминной активности. Боковая цепь присоединена к одному или двум циклическим или гетероциклическим кольцам, в качестве которых могут выступать пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, фенотиазин, имидазол. Присоединение боковой цепи осуществляется через “соединительный” атом азота, углерода или кислорода.

    Н1–антагонисты обладают следующими свойствами, связанными с химической структурой:

    – липофильные свойства, связанные с наличием в молекуле различных ароматических или гетероциклических колец и алкильных заместителей;

    – основные свойства нитрогруппы;

    – особенность “соединительного” атома (в зависимости от природы этого атома классические противогистаминные препараты принято делить на 6 основных групп: этаноламины, фенотиазины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины, пиперидины).

    Некоторые противогистаминные препараты 1–го и 2–го поколения по своей химической структуре принципиально отличаются от описанных выше Н1–антагонистов 1–го поколения. Так, в нашей стране в лаборатории М.Д.Машковского создана новая группа – хинуклидиновые производные: квифенадин (Фенкарол) и секвифенадин (Бикарфен). Фенкарол обладает низкой липофильностью, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому в меньшей степени имеет седативные свойства. Он не вызывает адренолитических и холинолитических эффектов. Помимо блокады Н1–рецепторов фенкарол уменьшает содержание гистамина в тканях за счет активации диаминоксидазы, инактивирующей гистамин. Бикарфен, кроме блокады Н1–рецепторов, блокирует и серотониновые рецепторы 1 типа, с этим свойством связано более выраженное противозудное действие бикарфена.

    Необходимо выделить группу Н1–антагонистов, обладающих мембраностабилизирующим действием. К этим Н1–антигистаминным препаратам относят кетотифен, оксатомид, азеластин. В исследованиях in vitro показана их способность тормозить секрецию медиаторов из эффекторных клеток–мишеней (тучных клеток), хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов и другие эффекты, которые использовали для обоснования показаний их использования (в первую очередь это касается кетотифена) в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита.

    Н1–антагонисты 2–го поколения, отличающиеся высокой избирательной способностью блокировать периферические Н1–рецепторы и рядом других свойств, принадлежат к разным химическим группам лассические Н1–антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1–рецепторов, поэтому связывание их с рецептором обратимо. Для достижения основного фармакологического эффекта необходимо использовать относительно высокие дозы таких препаратов, при этом легче и чаще проявляются нежелательные побочные эффекты классических Н1–антигистаминных средств. Кроме того, большинство этих препаратов оказывают кратковременное действие, а значит, их необходимо принимать 3–4 раза в сутки. Антигистаминные препараты 2–го поколения связываются с Н1–рецепторами неконкурентно. Такие соединения с трудом могут быть вытеснены с рецептора, а образовавшийся лиганд–рецепторный комплекс диссоциирует сравнительно медленно, чем и объясняется более продолжительное действие этих препаратов.

    Основные побочные эффекты АГП 1–го поколения:

    – блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);

    – местно–анестезирующее действие;

    – хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;

    – анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;

    – противорвотное действие;

    – действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);

    – повышение аппетита;

    – расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);

    – тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

    Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано, во–первых, с накопленным большим опытом их использования, во–вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, в–третьих, с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.

    Преимущества АГП 2–го поколения:

    • очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1–рецепторам;
    • быстрое начало действия;
    • достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
    • отсутствие блокады других типов рецепторов;
    • не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
    • отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;
    • отсутствие тахифилаксии.

    Основные побочные эффекты АГП 2–го поколения

    В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая “веретенообразная” тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из–за кардиотоксического действия в ряде стран, в том числе и в России, астемизол и терфенадин изъяты из продажи.

    Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.

    Антигистаминные препараты 3–го поколения

    Большинство Н1–антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом акривастина является аналог пропионовой кислоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом гидроксизина, Н1–гистаминоблокатора 1–го поколения.

    К антигистаминным препаратам 3–го поколения сегодня относят фексофенадин, норастемизол, дескарбоэтоксилоратадин. Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1–блокатора 2–го поколения. Норастемизол – естественный метаболит астемизола; дескарбоэтоксилоратадин – метаболит лоратадина. В отличие от других АГП 3–го поколения, дескарбоэтоксилоратадин подвергается дальнейшему метаболизму под влиянием CYP3А4 и в меньшей степени CYP2D6, поэтому его уровни в плазме крови могут незначительно повышаться при одновременном применении ингибиторов Р450 (например, эритромицина). Фексофенадин (Телфаст) не метаболизируется системой цитохрома Р450, благодаря чему он обладает хорошим профилем безопасности и совместим с антибактериальными, противогрибковыми и другими препаратами.

    Противогистаминное действие фексофенадина (Телфаста) начинает проявляться через 30 минут после приема per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия – до 24 часов.

    В терапевтических дозах препараты 3–го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата; по–видимому, лишь у пациентов с необычайно высокой индивидуальной чувствительностью встречается этот побочный эффект. Клинические испытания фексофенадина (Телфаста) показали, что в отличие от других АГП 3–го поколения, фексофенадин обладает истинной неседативностью: даже двух– и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта.

    Кардиотоксическое действие не связано с антигистаминной активностью и, следовательно, является специфичным для определенных препаратов, а не всего класса Н1–гистаминоблокаторов 2–го поколения. В специальных испытаниях на добровольцах не получено кардиотропного эффекта у акривастина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина.

    Очевидным преимуществом Н1–антагонистов 2–го и 3–го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.

    Разработка Н1–антагонистов 3–го поколения направлена на достижение следующих желательных свойств у препаратов этой группы:

    • отсутствие седативного эффекта
    • отсутствие кардиотоксичности
    • быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы–мишени
    • высокая биодоступность и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов
    • отсутствие тахифилаксии
    • отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек
    • отсутствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами
    • противовоспалительная активность
    • способность модифицировать активацию эпителиальных клеток.

    Таким образом, в настоящее время имеется целый ряд антигистаминных средств, большинство из которых отвечают перечисленным выше требованиям, однако в наибольшей степени им соответствует фексофенадин (Телфаст), препарат 3–го поколения Н1–антагонистов, значительно улучшающий качество жизни больных аллергией.

    Литература:

    1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: “Фармарус Принт”, 1998, с. 141 – 167.

    2. Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р.М.Хаитова – М.: МЕДпресс–информ, 2002, с. 500 – 527.

    3. Johansson S. Ключевые этапы в изучении аллергии. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 3 – 4.

    4. Kay A. Аллергическое воспаление под микроскопом. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 5 – 6.

    5. Howarth P. Выбор антигистаминного препарата в 2000 году. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 8 – 9.

    6. Hindmarch I. Эффекты антигистаминных средств на ЦНС – существуют ли препараты третьего поколения. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 10 – 11.

    7. D.Handley, A.Magnetti, A.Higgins. Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1998. 7(7), 1045–1054.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.