|
|
страница |
Целекоксиб —первый специфический ингибиторциклооксигеназы-2 Профессор Е.Л. Насонов Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4]. Формы циклооксигеназы
Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли [12, 13]. В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента [12, 14]. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП [15].Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50%-ингибиция ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (табл. 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуры (рис. 1). Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой “полости”, и неконкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив, другая часть молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента [15]. Фармакологическая характеристика Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р 4502С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7—20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10–12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.
Клиническая эффективность Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100–400 мг/сут, а РА – 200–800 мг/сут [7].Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли [16, 17]. Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо [16] и не уступает аспирину [17]. Просмотреть [ _Т а б л и ц у_ ]Длительные (6–12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет [18–23]. Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [24]. Безопасность В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100–200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) [25]. В процессе длительного (3–6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2). Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В 2. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p<0,025), в то время как достоверных различий в группах пациентов, получавших целекоксиб и плацебо не отмечено.Учитывая тот факт, что частота гастроэнтерологических побочных реакций на фоне лечения НПВП существенно возрастает у больных пожилого и старческого возраста, особый интерес представляют результаты, касающиеся безопасности применения целекоксиба у пациентов старших возрастных групп. Всего было обследовано 4073 пациента в возрасте старше 65 лет, среди которых 2366 получали целекоксиб, а остальные – плацебо или НПВП. Установлено, что такой характерный гастроэнтерологический побочный эффект, как боли в животе, развивался у больных, леченных целекоксибом, в 2 раза реже, чем у принимавших другие НПВП (4 и 9,2% соответственно). Частота нарушений функции почек и печени (повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, печеночных ферментов), была меньше у больных, леченных целекоксибом, чем диклофенаком (p<0,05). Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности. Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2 В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) [ 26]. По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo [27].Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных ревматических заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с. 2. Brooks P.M., R.O. Day. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 – 25. 3. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 – 99. 4. Penn E. Building a better aspirin. Science 1998; 280: 1191 – 2. 5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1375 – 9. 6. Needleman P., Isacson P.C. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 1997; 24: 6 – 7. 7. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 – 216. 8. Pairet M., van Ryn J., Mauz A., et al. Differential inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAID: a summary of results obtained using various test system. In: Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, Clinical effects and therapeutic potential. J. Vane, J. Botting eds. 1997. Kluwer Academic Publisher. 27 – 46. 9. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5: 8 – 14. 10. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307 – 14. 11. Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R., et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58636 (celecoxib). J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 – 65. 12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E., et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 reveses inflammation and expression of COX-2 and IL-6 in rat adjuvant arthritis. J.Clin.Invest. 1996; 97: 2672 – 9. 13. Seibert K., Zhang Y., Leathy K., et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 – 7. 14. Isakson P., Zweifel B., Masferrer J., et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In: Vane J., Botting J, eds. Selective COX-2 inibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 – 33. 15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 – 84. 16. Hubburd R.C., Mehkisch D.R., et al. SC-58635, a highly selective inhibitor of COX-2, is aneffective analgesis in acute post surgical pain model. J. Invest. Med. 1996; 44: 293A. 17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis efficasy and plasma levels of highly selective inhibitor of COX-2 (SC-58635) in patients with post-surgical dental pain. Clin. Oharmacol. Ther. 1997; 61: 195. 18. Celebrex data sheet. Searle,1999. 19. Geis G.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect. Scand. J. Rheumatol. 1999; 28 (Suppl. 109): 31 – 7. 20. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficasy of celecocib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl.): S364. 21. Geis G.S., Steed H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(Suppl.): S316. 22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S., et al. Pilot study of SC-58635, a COX-2, selective inhibitor, in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (Suppl. 9): S125. 23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efficacy, tolerability and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: S196. 24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88. 25. Lanza F.L., Gallison D.A., Hubbard R.S., et al. A pilot study of the gastroduodenal effects of SC-58635, a COX-2-selecrive inhibitor. Arthritis Rheum. 1997; 40: (Suppl. 9): 372 abst. 26. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J. 1998; 12: 1063 – 73. 27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998; 58: 409 – 12. 28. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 – 7. 29. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B): 31S – 38S. Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
|||||