Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Клиника урологии Киев имеет новейшее оборудование и эффективные современные методы лечения. Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Бета-лактамные антибиотики
    b-LACTAM ANTIBIOTICS

    С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев
    S.V. Sidorenko, S.V. Yakovlev

    В статье представлены подробный анализ наиболее многочисленной группы антибактериальных средств - бета-лактамных антибиотиков, их классификация и микробиологическая характеристика. Приведены рекомендации по их применению в клинической практике.

    The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, b-lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

    С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования
    С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
    S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical C
    hemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training
    S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

    1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (БЛА)

    БЛА являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных БЛА (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, приведены в табл.1.
    1.1. Механизмы действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов

    Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

    Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов - пептидогликана.

    Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок.
    Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью
    (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.
    Таблица 1. Классификация современных БЛА

    I. Пенициллины

    1. Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин

    2. Полусинтетические

    2.1. Пенициллиназостабильные

    2.2. Аминопенициллины

    2.3.Карбоксипенициллины

    2.4. Уреидопенициллины

    метициллин

    ампициллин

    карбенициллин

    азлоциллин

    оксациллин

    амоксициллин

    тикарциллин

    мезлоциллин

         

    пиперациллин

    II.Цефалоспорины

    I поколение

    II поколение

    III поколение

    IV поколение

    Парентеральные

    Парентеральные

    Парентеральные

    Парентеральные

    цефалотин

    цефуроксим

    цефотаксим

    цефпиром

    цефалоридин

    цефамандол

    цефтриаксон

    цефипим

    цефазолин

    цефокситин*

    цефодизим

     

    Оральные

    цефотетан*

    цефтизоксим

     

    цефалексин

    цефметазол*

    цефоперазон**

     

    цефадроксил

    Оральные

    цефпирамид**

     

    цефрадин

    цефаклор

    цефтазидим**

     
     

    цефуроксим-аксетил

    моксалактам

     
       

    Оральные

     
       

    цефиксим

     
       

    цефподоксим

     
       

    цефтибутен

     

    III. Комбинированные препараты

    IV. Карбапенемы

    V. Монобактамы

    ампициллин/сульбактам

    имипенем

    азтреонам

    амоксициллин/клавуланат

    меропенем

     

    тикарциллин/клавуланат

       

    пиперациллин/тазобактам

       

    цефоперазон/сульбактам

       

    П р и м е ч а н и е: *препараты, обладющие выраженной антианаэробной активностью (цефамицины);
    **препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P. aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

    Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.
    Следующим фактором, ограничивающим доступ БЛА к мишени действия, являются ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду.
    К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся:
    Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).
    Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.
    Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).
    Чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к их действию.
    Среди многообразия бета-лактамаз необходимо выделить несколько групп, имеющих наибольшее практическое значение
    (табл. 2). Более подробную информацию о современной классификации бета-лактамаз и их клиническом значении можно найти в обзорах [1 - 3].

    Таким образом, индивидуальные свойства отдельных БЛА определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами.

    Поскольку пептидогликан (мишень действия БЛА) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к БЛА обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан - мишень дейтсвия антибиотиков.
    Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность БЛА определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма. Ее механизмами могут быть:
    I. Снижение аффинности ПСБ к антибиотикам.
    II. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.
    III. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.
    Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

    1.2. Характеристика микробиологической активности БЛА и область их применения

    Как уже было отмечено, БЛА обладают весьма широким спектром действия, однако с клинической точки зрения существует группа микроорганизмов, являющихся исключением из спектра их активности. Речь идет об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Отсутствие или низкий уровень клинической эффективности при инфекциях, вызываемых этими микроорганизмами, связан с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.
    Данные об уровне природной активности БЛА в отношении основных клинически значимых микроорганизмов суммированы в
    табл. 3. В ней также приведены ориентировочные данные о частоте распространения среди этих микроорганизмов приобретенной устойчивости к отдельным БЛА. При общей характеристике БЛА используется принцип сопоставления активности отдельных БЛА в отношении различных микроорганизмов.
    Как следует из материалов таблицы, в отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие представители класса БЛА. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями. Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия
    . При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности. Обязательным условием назначения БЛА является наличие подтвержденной клинической эффективности.

    Грамположительные микроорганизмы

    Подавляющее большинство БЛА обладает высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, единственным исключением является группа монобактамов.
    Streptococcus spp. отличаются высоким уровнем чувствительности к БЛА. При этом наиболее активны природные пенициллины, что дает основание признать их средствами выбора при лечении стрептококковых инфекций. Между отдельными представителями полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов отмечают определенные различия в уровне активности, однако оснований считать их клинически значимыми нет.
    Среди S. pyogenes до сих пор не обнаружено ни одного штамма, устойчивого к пенициллину и соотвественно к другим БЛА. Среди других стрептококков частота резистентности подвержена значительным вариациям. Во всех случаях она связана с модификацией ПСБ, продукции бета-лактамаз у стрептококков не выявлено. Наибольшее практическое значение имеет распространение пенициллинрезистентных пневмококков в отдельных географических регионах (Испания, Франция, Венгрия), частота различной степени устойчивости достигает 60% [4, 5]. Масштабных, методологически корректных исследований о распространении устойчивости к пенициллину среди пневмококков на территории РФ не проводилось, однако ограниченные данные не дают оснований рассматривать в настоящее время этот феномен как серьезную проблему. Это не означает, что ситуация не может измениться в худшую сторону уже в ближайшее время. В некоторых сообщениях отмечается тенденция к повышению частоты резистентности к пенициллину среди стрептококков групп В [6] и Viridans [7], однако в целом находки таких штаммов остаются весьма редкими.
    Таблица 2. Характеристика основных бета-лактамаз

    Ферменты

    Характеристика

    Стафилококковые бета-лактамазы, плазмидные, класс А

    Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, кроме метициллина и оксациллина.

    Чувствительны к ингибиторам.

    Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий широкого спектра, класс А

    Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения.

    Чувствительны к ингибиторам.

    Плазмидные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий расширенного спектра, класс А

    Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - IV поколений.

    Чувствительны к ингибиторам.

    Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс С

    Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I - III поколений.

    Не чувствительны к ингибиторам.

    Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс А

    Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины цефалоспорины I - II поколений. Чувствительны к ингибиторам.

    Хромосомные бета-лактамазы грамоотрицательных бактерий, класс В

    Эффективно гидролизуют практически все бета-лактамы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам.

    Предсказать чувствительность или устойчивость пенициллинрезистентных стрептококков к другим БЛА достаточно сложно. Часто активность сохраняют цефалоспорины III поколения, карбапенемы активны практически всегда. Полусинтетические пенициллины и цефалоспорины I - II поколений чаще всего неактивны [7]. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией бата-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. Наиболее полно вопросы перекрестной резистентности к БЛА изучены для пневмококков [8]. В настоящее время признано целесообразным при обнаружении штамма пневмококков, устойчивого к пенициллину, оценивать его чувствительность к другим БЛА методом серийных разведений.
    Enterococcus spp. отличаются значительно меньшей чувствительностью к БЛА, чем другие грамположительные микроорганизмы, что связано с пониженной аффинностью их ПСБ к этим антибиотикам [9]. Для энтерококков характерны выраженные межвидовые различия в чувствительности к БЛА, наибольшая чувствительность свойственна E. faecalis. E. faecium и другие редкие виды энтерококков следует считать природно устойчивыми, они синтезируют значительное количество ПСБ [5], отличающегося низкой аффинностью к БЛА [10].
    Из всех БЛА клинически значимой антиэнтерококковой активностью (в отношении E. faecalis) обладают природные, амино-, уреидопенициллины, частично цефалоспорины IV поколения и карбапенемы. Цефалоспорины I - III поколений реальной активностью не обладают. Препаратами выбора для лечения энтерококковых (E. faecalis) инфекций являются аминопенициллины. Важно отметить, что БЛА в отношении энтерококков проявляют только бактериостатическую активность, бактерицидное действие проявляется только при комбинации с аминогликозидами.
    Staphylococcus spp. (как S. aureus, так и коагулазонегативные) проявляют высокий уровень природной чувствительности к БЛА, наименьшими величинами минимальной подавляющей концентрации (МПК) отличаются природные и аминопенициллины. В ряду цефалоспоринов от I к III поколению наблюдается некоторое снижение активности, однако клинического значения это не имеет. Исключением являются оральные цефалоспорины цефиксим и цефтибутен, они практически лишены антистафилококковой активности.
    Стафилококки оказались первыми микроорганизмами, распространение приобретенной резистентности среди которых привело к резкому снижению эффективности традиционной терапии.

    Механизм действия бета-лактамных антибиотиков. Обязательным компонентом наружной мембраны прокариотических микроорганизмов (кроме микоплазм) является пептидогликан, представляющий собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Пептидогликановый каркас приобретает жесткость при образовании между полисахаридными цепями поперечных сшивок. Поперечные сшивки образуются через аминокислотные мостики, замыкание сшивок осуществляют ферменты карбокси- и транспептидазы (ПСБ). Бета-лактамные антибиотики способны связываться с активным центром фермента и подавлять его функцию. Специфическая активность антибиотиков определяется наличием бета-лактамного кольца. Боковые радикалы определяют фармакокинетические особенности, устойчивость к действию бета-лактамаз и другие второстепенные свойства.

    После внедрения в 40-х годах в медицинскую практику пенициллина менее чем через 10 лет частота резистентности к этому антибиотику в отдельных стационарах достигла 50%, а в настоящее время практически повсеместно, в том числе и в РФ, превышает 60 - 70% [11]. Устойчивость оказалась связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз, ее удалось сравнительно легко преодолеть путем создания полусинтетических пенициллинов (метициллина и оксациллина), а также цефалоспориновых антибиотиков, устойчивых к ферментативному гидролизу. Амино-, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются этими ферментами так же эффективно, как и природные пенициллины, иногда наблюдают частичный гидролиз цефалоспоринов III поколения. Стафилококковые бета-лактамазы эффективно подавляются ингибиторами, что обеспечивает высокую активность защищенных пенициллинов.
    Однако уже в 1961 г. появились первые сообщения о выделении метициллинрезистентных стафилококков (МРС), как Staphylococcus aureus, так и коагулазонегативных
    [12, 13]. Резистентность оказалась связанной с появлением у микроорганизма нового ПСБ (ПСБ2а, или ПСБ2'), отсутствующего у чувствительных штаммов и обладающего пониженной аффинностью ко всем БЛА. Поскольку на практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин (он более стабилен при хранении), то появился термин-синоним "оксациллинрезистентность".
    Таблица 3. Характеристика природной активности бета-лактамных антибиотиков и частоты приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов

    Микроорганизмы

    Природные пеницил лины

    Пеницил линазо стабиль ные пени циллины

    Амино пеницил лины

    Карбок сипени циллины

    Уреидо пенициллины

    Защищен ные пени циллины

    Цефа лоспори ны I поко ления

    Цефа лоспори ны II поко ления

    Цефа лоспори ны III поко ления

    Цефа лоспори ны IV поко ления

    Моно бактамы

    Карба пенемы

    Streptococcus

                           

    -pyogenes

    ++

    +

    ++

    +

    ++

    ++

    +

    ++

    ++

    ++

    -

    ++

    -pneumoniae

    ++/r

    +/r

    ++/r

    +/r

    ++/r

    ++/r

    ++/r

    ++/r

    ++/r

    ++

    -

    ++

    -agalactiae

    ++/r

    +/r

    ++/r

    +/r

    ++/r

    ++/r

    +/r

    ++/r

    ++/r

    ++

    -

    ++

    -viridans group

    ++/r

    +

    ++/r

    +

    +

    ++/r

    +/r

    ++/r

    ++/r

    ++

    -

    ++

    Enterococcus faecalis

    +/r

    -

    +/r

    -

    +/r

    +/r

    -

    -

    -

    +/-/r

    -

    +/r

    Enterococcus faecium

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    Staphylococcus spp. (MS)

    ++/R

    ++

    ++/R

    +/R

    +/R

    ++/

    ++/r

    +

    +

    ++

    -

    ++

    Staphylococcus spp. (MR)

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

                             

    Neisseria spp.

    ++/r-R

    -

    ++/r-R

    +/r-R

    +/r-R

    ++

    +

    ++

    ++

    ++

    ++

    ++

    Moraxella spp.

    ++/R

    -

    ++/R

    +/R

    +/R

    ++

    +

    ++

    ++

    ++

    ++

    ++

                             

    E.coli, Shigella spp.

    -

    -

    +/R

    +/R

    ++/R

    +/r

    +/R

    +/r

    ++/r

    ++/r

    ++/r

    ++

    Salmonella spp., Proteus mirabilis

     

    -

                       

    Haemophilus spp.

    +/-

    -

    +/r-R

    +/r-R

    +/r-R

    +/r

    -

    +

    ++

    ++

    ++

    ++

                             

    Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

    -

    -

    -

    +/-/R

    +/R

    +/r

    +/-R

    +/R

    ++/r-R

    ++/r-R

    ++/r-R

    ++

                             

    Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii , P.rettgeri.

    -

    -

    -

    +/R

    +/R

    +/r

    -

    +/-/R

    ++/r-R

    ++/r

    ++/r-R

    ++/r

                             

    Pseudomonas spp.

    -

    -

    -

    +/R

    +/R

    +/R

    -

    -

    ++/r2)

    +/r

    +/r

    ++/r

    Bacteroides fragilis

    -

    -

    -

    -

    +/R

    ++

    -

    +/r1)

    -

    -

    -

    ++/r

    П р и м е ч а н и е: ++ - высокая активность; + - реальная активность; +/- - слабая активность; - - отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности от единичных штаммов до 5 - 10%; R - частота приобретенной резистентности от 10 до 50%; r-R - частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует, существенная вариабельность в географическом распространении резистентности; MS - метициллинчувствительные стафилококки; MR - метициллинрезистентные стафилококки; 1) - реальной антианаэробной активностью обладают цефотетан, цефокситин, цефметазол; 2) - реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид.

    При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов МРС цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность. Формально по величине МПК или диаметру зоны ингибиции роста такие штаммы следует оценивать как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех БЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro [14]. Учитывая эти наблюдения, общепринятой точкой зрения [15] по интерпретации результатов оценки антибиотикочувствительности стафилококков является следующая:
    при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из БЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.
    Оценка чувствительности к оксациллину является ключевым моментом в планировании лечения стафилококковых инфекций.
    Таким образом:

    1. При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими бета-лактамазы (что в настоящее время наблюдается редко), препаратами выбора являются природные пенициллины.
    2. Если этиологический агент продуцирует бета-лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний антибиотик является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
    3. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение БЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп (макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам и др.) перечень альтернативных препаратов ограничен. В части случаев активность могут сохранять рифампин и фузидиевая кислота, за крайне редкими исключениями (известны единичные устойчивые штаммы S. haemoliticus) активны гликопептидные антибиотики.

    Грамотрицательные микроорганизмы

    Грамотрицательные кокки

    Neisseria (meningitidis, gonorrhoeae) и Moraxella обладают высокой природной чувствительностью к БЛА. Их внешняя мембрана проницаема не только для цефалоспоринов и полусинтетических пенициллинов, но и для природных (по этому признаку перечисленные микроорганизмы отличаются от других грамотрицательных). Традиционно препаратами выбора при лечении вызванных этими микроорганизмами инфекций считаются природные пенициллины, однако цефалоспорины (прежде всего III поколения) по уровню микробиологической активности им не уступают. Достаточно активны полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина и метициллина.
    В частоте распространения приобретенной резистентности, связанной с продукцией плазмидных бета-лактамаз класса А, среди грамотрицательных кокков наблюдают выраженные различия. Чаще всего продукцию плазмидных бета-лактамаз широкого спектра выявляют у Moraxella cattarhalis (до 60 - 80% штаммов), ферменты гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения [16]. Остальные БЛА (цефалоспорины II - III поколений, защищенные пенициллины, карбапенемы и монобактамы) сохраняют высокую активность.
    Отмечается нарастание частоты продукции бета-лактамаз c аналогичными описанным ранее свойствами у N. gonorrhoeae, что снижает роль пенициллина как средства выбора при лечении гонореи и выдвигает на первое место цефалоспорины III поколения [17].
    В отличие от сказанного выше у N. meningitidis продукцию бета-лактамаз выявляют крайне редко, описаны штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину, обусловленной модификацией ПСБ и снижением проницаемости наружной мембраны. Значение пенициллина как средства выбора при лечении менингококковой инфекции сохраняется [18].

    Грамотрицательные бациллы

    Характеризуя природную активность БЛА в отношении грамотрицательных палочек (Enterobacteriaceae, Pseudomonas и др.), необходимо остановиться на некоторых особенностях этих микроорганизмов. Прежде всего, так как их наружная мембрана малопроницаема для природных пенициллинов, то в лечении соответствующих инфекций указанные антибиотики значения не имеют.
    Вторым принципиально важным свойством грамотрицательных палочек является наличие в составе их хромосом генов, кодирующих бета-лактамазы класса А или С. Хромосомные бета-лактамазы не выявлены у микроорганизмов рода Salmonella.
    Именно способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется уровень природной чувствительности грамотрицательных бацилл к БЛА. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.
    E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных бета-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем БЛА, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов, чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.
    Однако реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli. Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II - III поколений.
    Следует отметить, что при шигеллезе и кишечном сальмоонеллезе реальное клиническое значение из бета-лактамов имеют только аминопенициллины, однако их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, реальной альтернативой являются фторхинолоны. Средствами выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза из БЛА следует считать цефалоспорины III поколения (бета-лактамазы расширенного спектра, гидролизующие эти антибиотики, до сих пор встречаются редко).
    Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III - IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.
    Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III - IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные бета-лактамазы, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности [19
    ]. Лечение таких инфекций осложняется тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности в значительной части случаев (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности [20]. В настоящее время вопрос о том, насколько защищенные пенициллины эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, не решен.
    В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам [21].
    Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения БЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство БЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III - IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.
    Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные бета-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов) [22]. Единственными БЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.
    Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз [23]).

    Неферментирующие микроорганизмы

    К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим БЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P. aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Активностью в отношении P. aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных бета-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем БЛА. Среди псевдомонад возможно формирование изолированной устойчивости к имипенему [24], связанной с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика; такие штаммы часто сохраняют чувствительность к меропенему.
    В определенных условиях
    (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих бета-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

    Анаэробные микроорганизмы

    Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к БЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к БЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем БЛА.
    Устойчивость B. fragilis в основном определяется продукцией этими микроорганизмами хромосомных бета-лактамаз класса А. Благодаря устойчивости к гидролизу цефамициновые антибиотики (цефотетан, цефокситин и цефметазол) обладают клинически значимой антианаэробной активностью. Высокоактивны также защищенные бета-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.
    Перед рассмотрением клинического применения БЛА необходимо отметить, что если для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований, то при госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

    2. Клиническое применение БЛА

    Природные пенициллины

    Являются препаратами выбора при лечении стрептококковой, пневмококковой, менингококковой и гонококковой инфекций. В последние годы отмечается увеличение частоты резистентных штаммов пневмококков и гонококков к бензилпенициллину, в связи с чем при эмпирической терапии заболеваний, вызванных этими микроорганизмами, рекомендуется использовать другие препараты (цефалоспорины III поколения, макролиды); бензилпенициллин может применяться при установленной к нему чувствительности S. pneumoniae и N. gonorrhoeae.
    Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой солей для парентерального введения (антибиотик при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока). Калиевая соль бензилпенициллина содержит большое количество калия (1,7 мэкв в 1 млн ЕД), в связи с чем большие дозы этой лекарственной формы пенициллина нежелательны у больных с почечной недостаточностью. Бензилпенициллин быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (20 - 30 млн ЕД в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены. Средние дозы препарата (10 - 18 млн ЕД в сутки) применяются при лечении аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками, а также в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококковой инфекции (эндокардит). Малые дозы бензилпенициллина (4 - 8 млн ЕД в сутки) применяются при лечении пневмококковой пневмонии.
    Бензилпенициллин в больших дозах может также назначаться при инфекции, вызванной Listeria, однако в этом случае предпочтительнее использовать ампициллин. Не рекомендуется применять бензилпенициллин в суточных дозах свыше 30 млн ЕД из-за риска развития токсических проявлений со стороны центральной нервной системы (судороги).
    Пролонгированные препараты пенициллина
    (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.
    Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь. По сравнению с бензилпенициллинами менее активен при гонорее. Применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, пневмококковой пневмонии.

    Пенициллиназостабильные пенициллины

    Спектр противомикробного действия этих препаратов сходен с природными пенициллинами, однако они уступают им в антимикробной активности. Единственным преимуществом является стабильность в отношении стафилококковых бета-лактамаз, в связи с чем эти полусинтетические пенициллины считаются препаратами выбора при лечении доказанной или предполагаемой стафилококковой инфекции (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга). Метициллин в настоящее время не рекомендуется к использованию в клинической практике, так как у 2 - 10% больных приводит к развитию интерстициального нефрита. Оксациллин, не уступая в противомикробной активности метициллину, лучше переносится. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому его следует применять только парентерально, а для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин. Прием пищи уменьшает всасывание этих препаратов, поэтому их предпочтительно принимать до еды. Оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин выводятся с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах.

    Аминопенициллины

    Ампициллин и амоксициллин характеризуются одинаковым спектром антимикробной активности. Ампициллин применяется парентерально и внутрь, амоксициллин - только внутрь. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь (биодоступность составляет 20 - 40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации; кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина. Амоксициллин значительно лучше всасывается (биодоступность составляет 80 - 70%) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются более высокие и стабильные концентрации.
    Амоксициллин медленнее выводится из
    организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч). Кроме того, амоксициллин реже вызывает кишечный дисбактериоз и диарею. В связи с указанными преимуществами при назначении препарата внутрь для лечения нетяжелых инфекций предпочтительнее использовать амоксициллин.
    Ампициллин применяется в основном парентерально при лечении острых неосложненных внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, в комбинации с аминогликозидами - при лечении серьезных инфекций, вызванных энтерококками (эндокардит, сепсис), менингококками, гемофильной палочкой и листериями (менингит). Внутрь ампициллин назначается при лечении бактериальной дизентерии.
    Амоксициллин считается препаратом первого ряда в амбулаторной практике при лечении острых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах в качестве профилактики бактериального эндокардита.
    Аминопенициллины нецелесообразно назначать для лечения хронических или госпитальных инфекций дыхательных или мочевыводящих путей, так как отмечается увеличение частоты устойчивых штаммов микробов к этим препаратам. В этом случае предпочтительнее использовать комбинированные препараты аминопенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз - ко-амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота) или ампициллин + сульбактам.

    Антисинегнойные пенициллины

    В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны последние). Отличительной характеристикой антимикробного спектра этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa. По действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке:
    азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

    Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами) назначаются при лечении инфекции, вызванной P. aeruginosa, или при подозрении на наличие синегнойной инфекции, а также при наличии смешанной аэробно-анаэробной инфекции. Антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно быстрое развитие устойчивости микробов в процессе лечения; они обычно назначаются в комбинации с другими антимикробными средствами. При внутривенном введении эти препараты нельзя смешивать в растворе с аминогликозидами.
    Наиболее частые побочные осложнения при применении антисинегнойных пенициллинов - гипернатриемия, гипокалиемия, кровоточивость. Все инъекционные формы этих препаратов содержат натрий в следующих количествах (мэкв в 1 г):

    • карбенициллин - 4,7,
    • тикарциллин - 5,2,
    • азлоциллин - 2,17,
    • пиперациллин - 1,98,
    • мезлоциллин - 1,85.

    В связи с тем что карбоксипенициллины применяются в бЧльших суточных дозах, чем уреидопенициллины, при их применении происходит значительное поступление натрия в организм, что нежелательно для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью. Риск развития гипокалиемии имеется при применении карбенициллина, что наряду с возможной гипернатриемией нежелательно для больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Кровоточивость на фоне применения антисинегнойных пенициллинов связана с развитием дисфункции мембран тромбоцитов и чаще наблюдается при использовании карбоксипенициллинов. При лечении больных с почечной недостаточностью или перед операциями предпочтительнее назначение уреидопенициллинов, а не карбенициллина или тикарциллина из-за риска развития геморрагических осложнений.

    Цефалоспорины

    Занимают первое место среди всех антимикробных препаратов по частоте применения. Популярность этих антибиотиков объясняется наличием у них многих положительных качеств, в их числе:

    • широкий спектр антимикробного действия с учетом всех препаратов этого класса, охватывающий практически все микроорганизмы, за исключением энтерококков, хламидий и микоплазм;
    • бактерицидный механизм действия;
    • устойчивость к бета-лактамазам стафилококков у препаратов I и II поколений и грамотрицательных бактерий у препаратов III и IV поколений;
    • хорошая переносимость и небольшая частота побочных проявлений;
    • простота и удобство дозирования.

    Классификация цефалоспориновых антибиотиков основана на их спектре антимикробной активности. В клинической практике наиболее часто применяются цефалоспорины I, II и III поколений, в последние годы появились препараты, которые были отнесены к цефалоспоринам IV поколения.

    Цефалоспорины I поколения

    Активны преимущественно в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Препараты разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий, но стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимся стафилококками. В связи с этим основная область применения цефалоспоринов I поколения в клинике - доказанная или предполагаемая стафилококковая инфекция (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при мастите, сепсисе и эндокардите). В этом случае они являются альтернативными средствами пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.).
    Все препараты этой группы имеют близкий период полувыведения (40 - 60 мин), за исключением цефазолина (около 2 ч), и назначаются с интервалом 6 ч (цефазолин - 8 ч), выводятся преимущественно с мочой, хорошо проникают в ткани, но плохо проходят через гематоэнцефалический барьер (поэтому не применяются для лечения менингита, даже вызванного чувствительными кокками), обладают высокой метаболической стабильностью (метаболизирует только цефалотин).
    Цефалоспорины I поколения также применяются для лечения острого неосложненного пиелонефрита, в этиологии которого преобладает кишечная палочка.

    При лечении госпитальных инфекций (мочевыводящих путей, при сепсисе и пневмонии) цефалоспорины I поколения целесообразно применять только в комбинации с другими антибактериальными средствами, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов (аминогликозиды, фторхинолоны).

    Препараты этой группы не активны в отношении H. influenzae, поэтому их назначение нецелесообразно при инфекциях, при которых велика этиологическая роль этого микроорганизма (бронхит, внебольничная пневмония, синусит, средний отит). Цефалоспорины I поколения в настоящее время считаются эффективными средствами для профилактики инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчных путях, желудке и тонкой кишке, органах малого таза, в травматологии и ортопедии, сосудистой и кардиохирургии. Оптимальным препаратом является цефазолин, так как имеет наибольший период полувыведения и может назначаться в одной дозе (1 г за 30 мин до анестезии).

    Цефалоспорины II поколения

    Обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательных бактерий и более широким спектром действия по сравнению с препаратами I поколения. Препараты стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis. По действию на грамположительные кокки они сходны с цефалоспоринами I поколения. Некоторые препараты (цефокситин, цефметазол, цефотетан) обладают активностью в отношении анаэробных бактерий, включая B. fragilis.
    В эту группу входят препараты для парентерального применения (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и для приема внутрь (цефуроксим аксетил, цефаклор). Препараты этой группы имеют близкий период полувыведения (50 - 80 мин
    ), кроме цефотетана, имеющего более высокий показатель (около 4 ч), выделяются преимущественно через почки, не метаболизируют в организме (кроме цефокситина).

    Цефалоспорины II поколения широко применяются в клинической практике для лечения инфекций различной локализации (внебольничных - в качестве монотерапии, госпитальных - обычно в комбинации с аминогликозидами).

    Цефуроксим аксетил и цефаклор являются средствами первого ряда при лечении различных инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: синусита, среднего отита, обострения хронического бронхита, пневмонии (за исключением микоплазменной и хламидийной), в качестве альтернативных средств используются для лечения тонзиллита/фарингита, острых и хронических инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
    Цефуроксим аксетил превосходит цефаклор по активности в отношении H. influenzae, в более высоких концентрациях накапливается в бронхах и мокроте, обладает более длительным периодом полувыведения и требует более редкого дозирования (цефуроксим аксетил - каждые 12 ч, цефаклор - каждые 8 ч), в связи с чем в настоящее время считается оптимальным препаратом среди пероральных цефалоспоринов II поколения.
    Цефалоспорины II поколения (цефуроксим и цефамандол) применяются при лечении тяжелых инфекций, вызванных H. influenzae (эпиглоттит, сепсис после спленэктомии), в том числе у новорожденных и детей первых месяцев (пневмония, острый гематогенный остеомиелит, артрит), а также в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами при эмпирической терапии госпитальных инфекций различной локализации и сепсиса. Цефалоспорины этой группы с антианаэробной активностью применяются для лечения смешанных инфекций (интраабдоминальные, гинекологические).
    Цефуроксим, наряду с цефалоспоринами I поколения, рассматривается в качестве препарата выбора для профилактики послеоперационных инфекций в абдоминальной, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, а также в травматологии и ортопедии, причем при большинстве операций достаточно введения одной дозы препарата (1,5 г за 30 мин до анестезии).

    Цефалоспорины III поколения

    Имеют более высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных бактерий (семейство Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis) по сравнению с цефалоспоринами II поколения. Кроме того, некоторые цефалоспорины этой группы активны в отношении синегнойной палочки; по силе действия на P. aeruginosa они располагаются в следующем порядке:
    цефтазидим >> цефоперазон > цефтриаксон > цефотаксим > цефтизоксим.
    Все препараты этой группы имеют сходный период полувыведения (1,2 - 2 ч), за исключением цефтриаксона (около 8 ч), выводятся преимущественно почками (исключение: цефоперазон, который в значительных количествах экскретируется с желчью). Цефотаксим метаболически нестабилен; в результате биотрансформации образуется активный метаболит - дезацетилцефотаксим, оказывающий синергидное действие с основным препаратом. В отличие от более ранних цефалоспоринов препараты III поколения проникают через гематоэнцефалический барьер и в качестве альтернативных средств могут быть использованы для лечения инфекций центральной нервной системы, вызванных грамотрицательными бактериями.
    Цефалоспорины III поколения применяются для лечения различных тяжелых инфекций, главным образом госпитальных, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе полирезистентными (пневмония, пиелонефрит, остеомиелит, инфекция брюшной полости и малого таза, раневая и ожоговая инфекция, сепсис). Показана эффективность некоторых препаратов этой группы (цефтазидим, цефтриаксон) у больных с иммунодефицитом, агранулоцитозом, в том числе при монотерапии. Цефтазидим является средством выбора при инфекциях, вызванных P. aeruginosa, а также в качестве эмпирической терапии в ситуациях с высоким риском синегнойной инфекции
    (в реанимации, онкологии, у гематологических больных и больных с муковисцидозом). Цефотаксим и цефтриаксон являются средствами первого ряда в педиатрической практике при лечении угрожающих жизни инфекций у новорожденных, вызванных Streptococcus spp., S. pneumoniae, H. influenzae, Enterobacteriaceae (пневмония, сепсис, менингит), а также в качестве альтернативных средств при инфекциях у взрослых, вызванных пенициллинрезистентными S. pneumoniae и N. gonorrhoeae.

    Цефалоспорины IV поколения

    Характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa, и сравнимой с цефалоспоринами I - II поколений активностью в отношении метициллинчувствительных стафилококков; препараты обладают умеренной активностью в отношении E. faecalis.
    Препараты этой группы недавно появились в клинической практике, и их место в лечении бактериальных инфекций требует уточнения. Основная область применения - тяжелые госпитальные инфекции, вызванные полирезистентными штаммами бактерий. В контролируемых клинических исследованиях показана эффективность цефпирома и цефипима при эмпирической монотерапии тяжелых госпитальных инфекций: пневмонии, сепсиса, осложненных инфекций мочевыводящих путей, перитонита, а также инфекций у больных в реанимации, при агранулоцитозе.

    Комбинированные препараты, содержащие бета-лактамы и ингибиторы бета-лактамаз

    Наиболее хорошо изучены и широко применяются комбинированные препараты аминопенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз (ко-амоксиклав, ампициллин/сульбактам). Ко-амоксиклав в настоящее время считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей у взрослых и детей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, пневмония), причем как острых, так и хронических. В клинических исследованиях показана эффективность ко-амоксиклава при неосложненных и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, органов малого таза, гонорее.
    Ампициллин/сульбактам хорошо изучен при смешанной аэробно-анаэробной инфекции (интраабдоминальная, гинекологическая, раневая, остеомиелит, сепсис), а также при менингите, вызванном продуцирующими бета-лактамазу штаммами H. influenzae. Показана эффективность ампициллин/сульбактама при профилактике хирургических инфекций, особенно при операциях на кишечнике и органах малого таза
    . В последние годы создана новая лекарственная форма ампициллин/сульбактама для приема внутрь (сультамициллин), позволяющая применять препарат в амбулаторной практике.
    Тикарциллин/клавулановая кислота и пиперациллин/тазобактам показаны для лечения тяжелых инфекций в стационаре, вызванных резистентными штаммами бактерий. Эффективность пиперациллин/тазобактама при монотерапии показана в контролируемых исследованиях при лечении перитонита, пневмонии в реанимации и у больных с агранулоцитозом.
    Цефоперазон/сульбактам менее изучен по сравнению с комбинированными препаратами пенициллинов. Имеются данные об успешном применении этого препарата при лечении тяжелых госпитальных инфекций, вызванных устойчивыми к цефоперазону микроорганизмами.

    Монобактамы

    Азтреонам применяется в клинической практике около 10 лет, однако до настоящего времени значение и место его в лечении бактериальных инфекций не определены. Препарат может назначаться для лечения инфекций различной локализации (главным образом мочевыводящих путей), вызванных грамотрицательными микроорганизмами, включая P. aeruginosa, особенно при непереносимости пенициллинов или цефалоспоринов, наличии ограничений к применению аминогликозидов (пожилой возраст, нарушение функции почек).

    Карбапенемы

    Первым препаратом этой группы является имепенем, появившийся в клинике в 1986 г. В лекарственной форме имипенем сочетается с циластатином, последний не обладает антимикробными свойствами, но ингибирует почечный фермент дегидропептидазу-I, инактивирующую имипенем. Меропенем стабилен к почечной дегидропептидазе и применяется без циластатина.
    Карбапенемы обладают самым широким спектром антимикробного действия среди всех применяющихся в настоящее время антибактериальных препаратов. Они высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, анаэробов, некоторых грамположительных кокков (стрептококки, пневмококки), актиномицетов и проявляют умеренную активность в отношении стафилококков и энтерококков (кроме E. faecium), листерий. Меропенем активнее имипенема в отношении грамотрицательных Enterobacteriaceae и P. aeruginosa и уступает имипенему по действию на грамположительные кокки.
    Карбапенемы являются антибиотиками резерва и предназначены для лечения тяжелых внутрибольничных инфекций различной локализации (пневмония, интраабдоминальная, гинекологическая, раневая, ожоговая, при остеомиелите) и сепсиса. Эффективны при лечении инфекций в реанимации и у больных с агранулоцитозом. При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве средств первого ряда эмпирической монотерапии. Меропенем применяется для лечения менингита у взрослых и детей. В отличие от имипенема меропенем лучше переносится, в меньшей степени вызывает желудочную диспепсию и токсические явления со стороны центральной нервной системы (судороги) и может применяться внутривенно в виде болюса или внутримышечно.

    Литература:

    1. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for b-lactamases and its corrrelation with molecular structure. Antimicrob. Agents Chemother 1995;39:1211-33.
    2. Livermore DM. B-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995;8:557-84.
    3. Dubois SK, Marriott MS, Amyes SGB. TEM- and SHV-derived extended-spectrum beta-lactamases: Relationship between selection, structure and function. J Antimicrob Chemother 1995;35:7-22.
    4. Lister PD. Multiply-resistant pneumococcus: Therapeutic problems in the management of serious infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995;14:Suppl. 1:S18-S25.
    5. Baquero F. Pneumococcal resistance to beta-lactam antibiotics: A global geographic overview. Microbiol Drug Res 1995;1:115-20.
    6. Traub WH, Leonhard B. Comparative susceptibility of clinical group A, B, C, F, and G beta-hemolytic streptococcal isolates to 24 antimicrobial drugs. Chemotherapy 1997;43:10-20.
    7. Alcaide F, Linares J, Pallares R, Carratala J, Benitez MA, Gudiol F, Martin R. In vitro activities of 22 beta-lactam antibiotics against penicillin-resistant and penicillin-susceptible viridans group streptococci isolated from blood. Antimicrob. Agents Chemother 1995;39:2243-7.
    8. Goldstein FW, Acar JF. Antimicrobial resistance among lower respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: Results of a 1992-93 Western Europe and USA collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996;38:Suppl. A:71-84.
    9. Fontana R, Ligozzi M, Pittaluga F, Satta G. Intrinsic penicillin resistance in enterococci. Microbiol. Drug Resistance 1996;2:209-13.
    10. Ligozzi M, Pittaluga F, Fontana R. Modification of penicillin-binding protein 5 associated with high-level ampicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:354-7.
    11. Lacey RW. Antibiotic resistance in Staphylococcus aureus and streptococci. Br Med Bull 1984;40:77-83.
    12. Barber M. Methycillin-resistant staphylococci. Clin Pathol 1961;14:385-93.
    13. Jevons MP. "Celbelin"-resistant staphylococci. Br Med J 1961;1:124-5.
    14. Acar JR, Courvalin P, Chabert YA. Methycillin-resistant staphylococcemia: bacterilogical failure of treatment with cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1970;10:280-5.
    15. National Committee for Clinical Laboratory Standards. (1997). Method for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A4, 4th edn. NCCLS, Villanova, PA.
    16. Berk SL, Kalbfleisch JH. Antibiotic susceptibility patterns of community- acquired respiratory isolates of Moraxella catarrhalis in Western Europe and in the USA. J Antimicrob Chemother 1996;38:Suppl. A:85-96.
    17. Lind I. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Clin Infect Dis 1997;24:Suppl. 1:S93-S97.
    18. Oppenheim BA. Antibiotic resistance in Neisseria meningitidis. Clin Infect Dis 1997;24:Suppl. 1:S98-S101.
    19. Neuwirth C, Siebor E, Lopez J, et al. Outbreak of TEM-24-producing Enterobacter aerogenes in an intensive care unit and dissemination of the extended-spectrum beta-lactamase to other members of the family Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol 1996;34:76-9.
    20. Livermore DM, Yuan M. Antibiotic resistance and production of extended-spectrum beta-lactamases amongst Klebsiella spp from intensive care units in Europe. J Antimicrob Chemother 1996;38:409-24.
    21. Bradford PA, Urban C, Mariano N, Projan SJ, Rahal JJ, Bush K. Imipenem resistance in Klebsiella pneumoniae is associated with the combination of ACT-1, a plasmid-mediated AmpC beta-lactamase, and the loss of an outer membrane protein. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:563-69.
    22. Fussle R, Biscoping J, Behr R, A Sziegoleit A. Development of resistance by Enterobacter cloacae during therapy of pulmonary infections in intensive care patients. Clin Invest 1994;72:1015-9.
    23. Naas T, Vandel L, Soudakoff W, Livermore DM, Nordman P. Cloning and sequence analysis of the carbapenem-hydrolysing class A
    b-lactamase Sme-1, from Serratia marcescens S6. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1262-70.
    24. King A, K Shannon K, Phillips I. Resistance to imipenem in Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1995;36:1037-41.


    Источник: Русский Медицинский Журнал


    Клиника урологии Киев имеет новейшее оборудование и эффективные современные методы лечения.



    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.