Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Механизмы действия апротинина в лечении болезней печени и поджелудочной железы


    Апротинин - природный ингибитор протеолитических ферментов, получаемый из легких крупного рогатого скота, тучные клетки которых содержат повышенное количество данного вещества. Его активность измеряется в антитрипсиновых единицах (АтЕ) или калликреин-ингибирующих единицах (КИЕ); 1 АтЕ соответствует 1,33 КИЕ.

    Апротинин обратимо взаимодействует с разнообразными протеазами плазмы крови и тканей, формируя стехиометрические комплексы.

    В последние десятилетия апротинин (Контрикал) получил широкое распространение в медицинской практике. Вплоть до недавнего времени он был наиболее известен, как один из основных препаратов, входящих в схемы лечения больных острым панкреатитом.

    Целью назначения апротинина при остром панкреатите является ограничение развития некроза поджелудочной железы.

    Целью назначения препарата с антиферментной активностью при остром панкреатите является ограничение развития некроза поджелудочной железы (за счет подавления аутолиза) и системных осложнений заболевания.

    Системные осложнения острого панкреатита развиваются в результате “уклонения” активированных панкреатических ферментов и медиаторов воспаления, обладающих протеазной активностью, в кровоток. Последствием гиперферментемии является лавинообразное освобождение кининов, эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов в системном кровотоке и отдельных органах [1]. Перечисленные биологически активные вещества способствуют развитию вазодилатации и секвестрации жидкости во внеклеточное пространство, углубляют повреждение тканей, нарушают равновесие в системе гемостаза. Высвобождение тканевого активатора плазминогена и развитие гиперплазминемии в этих условиях способствует появлению геморрагического синдрома.

    Подтверждена гипотеза о том, что центральным фактором в патогенезе острого панкреатита является нарушение равновесия в системе тканевых и сывороточных протеаз-антипротеаз [2].

    Основные системные осложнения острого панкреатита, развитие которых обусловлено нарушением баланса в системе протеаз-антипротеаз, – дыхательная недостаточность, артериальная гипотензия, преренальная азотемия, тубулярный некроз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. При тяжелом течении панкреатита формируется картина тяжелого панкреатического шока.

    Лечение осложнений панкреатита направлено на ограничение попадания медиаторов воспаления и активированных панкреатических ферментов в системный кровоток и нейтрализацию их системных эффектов. Алгоритм ведения пациентов с острым панкреатитом включает назначение средств с антисекреторной активностью, проведение активной инфузионной терапии; нередко используются экстракорпоральные методы детоксикации; тяжесть системных осложнений удается снизить проведением перитонеального лаважа в первые 2-3 дня после начала заболевания.

    В моделировании острого панкреатита на животных удалось достигнуть улучшения прогноза заболевания при парентеральном применении препаратов с антипротеолитической активностью [2]. Однако эти данные вошли в противоречие с результатами клинических испытаний. Проведенные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования не подтверждают эффективности ингибиторов протеаз в снижении смертности при остром панкреатите. Как показали эти исследования, смертность при остром панкреатите определяется септическими осложнениями, развивающимися в поздней фазе (спустя 2-3 недели от начала процесса). Определяется тенденция к снижению риска гибели пациента в первые дни болезни, причиной которой служит дисбаланс в системе протеаз-антипротеаз [2].

    Факты, свидетельствующие об отсутствии эффективности препаратов с антипротеазной активностью при остром панкреатите, во многом не соответствуют положительным результатам, полученным рядом авторов в своей практической деятельности, которые рекомендуют включать апротинин в схемы лечения [3].

    Негативные результаты контролируемых клинических исследований можно объяснить относительно малой долей больных с тяжелыми формами панкреатита.

    Ю.В. Иванов и В.В. Яснецов (обзор литературы за 1993-1997 гг. в Интернете) рекомендуют при остром панкреатите внутривенное введение смесей следующего состава: апротинин - 30 000-50 000 АтЕ, гепарин натрий - 5000 ЕД, прокаин - 0,25%-200 мл, реополиглюкин - 100 мл, атропин сульфат - 0,1%-1 мл, дифенгидрамин - 1%-2 мл, промедол - 2%-2 мл.

    В.А. Голдин придерживается тактики введения апротинина внутриартериально, в круглую связку печени, в главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку. Для внутриартериальной инфузии используется смесь раствора прокаина 0,25% - 100 мл, физиологического раствора NaCl - 100 мл., промедола 2% - 1 мл., апротинина - 20 000 АтЕ, фторафура 4% - 20 мл., гепарина натрия - 2 мл (10 000 ЕД), а также преднизолон и октреотид. Внутриартериальное введение препаратов проводится медленно, в течение 30-40 мин, с использованием аппарата Боброва [4].

    В двойном слепом многоцентровом исследовании, проведенном Berling R. и соавт., изучалось влияние апротинина на соотношение активности протеаз и антипротеаз в перитонеальной жидкости и сыворотке крови при применении перитонеального лаважа в дополнении с внутрибрюшинным введением апротинина в большой дозе у пациентов с острым панкреатитом [1]. Для исследования отобрано 48 больных с тяжелыми формами панкреатита. Исследователи оценивали клиническое течение болезни, активность иммунореактивного трипсина, содержание комплексов трипсина с a1-антитрипсином, эластазы лейкоцитов и протеиназы нейтрофилов, панкреатического ингибитора трипсина, a2-макроглобулина, a1-антитрипсина, антихимотрипсина, ингибитора протеаз лейкоцитов. Применение апротинина в высокой дозе (20 000 000 КИЕ в течение 30 ч) при перитонеальном лаваже способствовало уменьшению тяжести течения острого панкреатита. Ни у одного пациента, получавшего апротинин (Контрикал), не возникло необходимости в проведении оперативного вмешательства (в контрольной группе прооперированы 24% больных). Назначение апротинина интраперитонеально способствовало подавлению активности трипсина, повышению уровня панкреатического ингибитора трипсина в перитонеальной жидкости; сопровождалось снижением уровня активации комплемента и содержания провоспалительного цитокина интерлейкина-6, повышением активности каллистатина в сыворотке.

    Апротинин - высокоэффективное гемостатическое средство при трансплантации печени.

    Такое лечение существенно не влияло на активность других сывороточных протеаз и антипротеаз.

    Апротинин при панкреатите можно применять местно с использованием внутритканевого электрофореза и электрофонофореза [5].

    Belorgey D. и соавт. установили, что апротинин в большей степени подавляет активность трипсина-1 и трипсина-2, тогда как эглин С (ингибитор протеиназ слизи) является мощным ингибитором химотрипсина А. По мнению этих исследователей, комбинированное применение апротинина и эглина С обеспечит больший эффект в лечении пациентов с острым панкреатитом [6].

    В последние годы наибольшее внимание привлекают гемостатические свойства апротинина. Образуя комплекс с плазмином, препарат подавляет его протеолитическое влияние на фибрин. Это свойство антифибринолитика особенно ценно в условиях неконтролируемой активации плазминогена тканевыми факторами, что сопровождается развитием гиперфибринолитических кровотечений.

    В патологии органов пищеварения подобные осложнения наиболее часто сопутствуют хирургическим и нехирургическим травмам печени, поджелудочной железы – органов, содержащих значительное количество тканевого активатора плазминогена [7].

    Нарушение баланса в системе гемостаза, наблюдаемое в ходе операции ортотопической трансплантации печени, сопровождающейся выбросом активатора плазминогена и проходящей в условиях искусственного кровообращения, как правило, сопровождается развитием значительной кровопотери. Благодаря применению мощного ингибитора фибринолиза - апротинина - в этой области медицины удалось достичь существенного прогресса.

    В проспективном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, начатом EMSALT Study Group, исследуется эффективность и безопасность его применения с целью снижения степени кровопотери при пересадке донорской печени [7]. В этом исследовании участвуют 6 европейских центров трансплантации печени.

    Исследуется эффективность схемы применения апротинина в высокой дозе (нагрузочная - 2x106 КИЕ, затем – 1x106 КИЕ/ч, и дополнительно болюсное введение 1x106 КИЕ за 20 мин до реперфузии трансплантата) и средней дозе (нагрузочная - 2x106 КИЕ, затем – 0,5x106 КИЕ/ч), в сравнении с плацебо.

    Согласно предварительным результатам, в группе плацебо кровопотеря и потребность в переливании препаратов крови достоверно превышала таковую у пациентов, получавших терапию апротинином; в группе реципиентов, получавших высокие дозы апротинина, – она была наименьшей (p<0,01 по сравнению с группой плацебо). Тромбоэмболическое осложнение при назначении высокой дозы препарата было отмечено лишь в 1 из 46 случаев. Показатели смертности в первые 30 дней существенно не различались.

    В другом исследовании, применение при апротинина трансплантации печени сопровождалось значительным снижением фибринолиза в агепатический период и фазу реперфузии. Отмечено снижение уровня тканевого активатора плазминогена и повышение антиплазминовой активности сыворотки крови [8].

    Еще одним свойством молекулы апротинина, заслуживающим целенаправленного исследования, является то, что ее отдельные олигопептидные фрагменты обладают выраженной антибактериальной активностью как в отношении грамположительных, так и и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время они не проявляют антипротеолитических свойств, присущих целой молекуле [9].

    Лечебные возможности апротинина, по-видимому, остаются недостаточно полно изученными. Не ослабевает интерес со стороны исследователей в связи с возможнй перспективой применения его антипротеазной активности для коррекции универсальных патофизиологических нарушений в системе протеаз-антипротеаз, наблюдаемых при разнообразных болезненных процессах.

    Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

    Ю.О. Шульпекова


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.