Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОТРЕКСАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И СКЛЕРОЗИРУЮЩЕГО ХОЛАНГИТА

    W. van Steenbergen

    Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) являются хроническими холестатическими состояниями неизвестного происхождения. Они характеризуются воспалением и прогрессирующим разрушением системы желчных протоков. Считается, что в патогенезе разрушения желчных протоков важную роль играют иммунные механизмы, поэтому были предприняты попытки лечения этих нарушений с помощью иммуномодулирующих препаратов, таких как кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, d-пеницилламин и колхицин. Большинство этих лекарств в некоторой степени облегчают симптомы, улучшают результаты почечных тестов и гистологических исследований, но они дают также довольно серьезные побочные эффекты, в связи с чем их длительное применение опасно. Недавно было опубликовано сообщение о том, что пульсирующее введение микродоз (15 мг/нед) метотрексата (МТ) при лечении ПБЦ ПСХ дало обнадеживающие результаты, несмотря на тот факт, что МТ всегда считался гепатотоксическим средством, применение которого чревато развитием фиброза и цирроза печени.
    МТ был впервые использован в качестве химиотерапевтического средства при лейкемии. В обычных условиях фолиевая кислота в клетках превращается в восстановленную и активную форму - тетрагидрофолат (FH
    4). FH4 является важным молекулоносителем для одноуглеродных единиц, он играет существенную роль в синтезе пиримидинов, пуринов и аминокислот. Катализатором превращения фолиевой кислоты в ее активную форму является дигидрофолат редуктаза. МТ - сильный ингибитор этого фермента, он препятствует образованию активного FH4. Таким образом, МТ влияет на синтез ДНК, РНК и протеинов. Эти свойства и объясняют его эффективность при лечении онкологических больных и больных псориазом, у которых эпидермальные клетки быстро пролиферируют. Ингибиторные свойства МТ также объясняют его токсичность в отношении нормальных тканей.
    Противораковая активность МТ хорошо изучена, однако механизм его противовоспалительного и иммуносупрессивного действия еще не вполне понятен.
    Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства МТ проявляются в основном при лечении больных ревматоидным артритом.
    Антагонизм фолата может иметь важное значение, поскольку в результате подавляются пролиферация мононуклеарных лейкоцитов, и реакции метиляции, что ведет к уменьшению образования токсических переносчиков в местах воспаления. Происходят также накопление остатков аденозина и модуляция функции воспалительных клеток. Предположение о важной роли антагонизма фолата подтверждает тот факт, что МТ теряет свою активность, если пациентам с ревматоидным артритом его назначают в комбинации с высокими дозами активного восстановленного FH
    4 или лейковорина.
    Кроме того, МТ сильно влияет на различные цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ) 1,2 и 6, которые играют важную роль в иммунной регуляции и в патогенезе так называемых иммунных наруше ний. Ингибицию активности ИЛ-1 можно объяснить структурной аналогией между ИЛ-1b и дигидрофолат редуктазой.
    МТ выводится из организма главным образом в интактном виде с мочой, и более 80% дозы выделяется в течение первых 24 ч после введения. Небольшая фракция в печени метаболизируется альдегидоксидазой, и этот метаболит также выделяется с мочой. Некоторое количество препарата выделяется через билиарную систему и метаболизируется кишечными бактериями. Однако наибольшее значение имеют внутриклеточное превращения МТ в полиглутамат и депонирование этого вещества.
    Полиглутамат гораздо дольше сохраняется в клетке и является более эффективным ингибитором фолатзависимых ферментов, чем родительская молекула МТ. Полиглутамация может происходить в клетках печени, в лейкемических клетках и в разных неоплазмах у человека, а также в некоторой степени в неповрежденном костном мозге и клетках кишечника. Эти особенности метаболизма МТ объясняют долговременную эффективность еженедельной пульсирующей дозы препарата и высокую чувствительность к нему некоторых злокачественных клеточных линий, а также ограниченную токсичность МТ для тканей, таких как костный мозг и слизистая кишечника, в которых полиглутамат образуется в незначительных количествах.
    Токсичность является важным фактором, который необходимо учитывать при лечении МТ пациентов с заболеваниями печени. Основными побочными эффектами, связанными с недостаточностью фолата, являются желудочно-кишечные проявления, стоматит, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов, иммуноаллергический индуцированный интерстициальный пневмонит. Среди других осложнений - инфекции, вызываемые условно-патогенными микробами, лимфопролиферативные нарушения, а также реактивация вирусов гепатита В и Эпштейна-Барр. Механизм развития фиброза печени, пока еще точно не установлен. Результаты нескольких исследований позволяют предположить, что гепатотоксичность не является важной клинической проблемой и что риск развития фиброза печени сильно зависит от других факторов, таких как наличие диабета, ожирения или употребление алкоголя.
    МТ противопоказан беременным, злоупотребляющим алкоголем, страдающим ожирением, диабетом. Нельзя применять препарат в случае подтвержденной персистирующей инфекции гепатита В, а также при других инфекционных состояниях. Во время лечения МТ следует исключить применение кортимоксазола, поскольку он оказывает противофолатное действие, и ряда препаратов, которые могут препятствовать выделению МТ с мочой.
    Токсический эффект можно предотвратить введением малых доз фолиевой кислоты или путем уменьшения дозы МТ.

    МТ не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях пациентом с заболеваниями печени МТ назначали по 15 мг 1 раз в неделю, эта доза делится на 3 части, и между приемами препарата должно пройти 12 ч. Однако эта схема была разработана для лечения псориаза и, по крайней мере с теоретической точки зрения, при таком способе введения токсичность выше, чем при приеме препарата за один раз. Считается, что длительное присутствие МТ в сыворотке при введении в несколько приемов способствует увеличению образования активных и токсичных дериватов в клетках. Пациентам с ревматоидным артритом некоторые авторы рекомендуют назначать один прием 5 или 15 мг МТ в неделю.
    В недавно опубликованном отчете о плацебо
    -контролированном клиническом исследовании действия МТ при первичном склерозирующем холангите (Kapifn) не было обнаружено сколько-нибудь значительного влияния приема этого препарата на результаты гистологического исследования печени, холангиографические данные и на печеночные тесты. Отмечено только значительное повышение активности щелочной фосфатазы.
    Однако у 12 из 24 пациентов, включенных в исследование, был цирроз печени, поэтому их уча стие в исследовании не было оправданным. Необходимы дальнейшие контролированные исследования с целью изучения терапевтического действия МТ у больных первичным склерозирующим холангитом без цирроза.
    В Левене было проведено небольшое рандомизированное контролированное исследование с участием больных холангитом, у которых не было цирроза. 8 пациентам назначили комбинированное лечение (МТ по 15 мг/нед и урсодеоксихолиевая кислота (УДХК) по 500 мг/день). 6 пациентов не получали лечения. За всеми пациентами наблюдали в течение 2 лет и сравнивали клинические, биохимические и
    гистологические изменения, наблюдавшиеся у пациентов обеих групп.
    Результаты исследования показали, что лечение МТ и УДХК не приводило к сколько-нибудь значительным клиническим и гистологическим изменениям; у пациентов, получавших лечение, заметно снизился уровень щелочной фосфатазы, но роль
    этого явления неясна, так как уровень щелочной фосфатазы не является прогностическим параметром у пациентов с первичным билиарным циррозом.
    В нашем исследовании токсичность проявлялась временным повышением уровня трансаминазы в сыворотке (у 5 из 8 леченых
    пациентов), тяжелым интерстициальным пневмонитом, что потребовало отмены МТ, а также значительным" уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов.
    В заключение следует отметить, что МТ является противораковым антагонистом фолата, оказывающим противовоспалительное и имууномодулирующее действие.
    Эти его свойства могут быть с успехом использованы при лечении ревматоидного артрита и, возможно, для лечения пациентов с так называемыми иммуноопосредованными холестатическими заболеваниями печени. Применение МТ приводит к внутриклеточному образованию очень активных МТполиглутаматов, остающихся внутри клеток длительное время. Этим объясняется эффективность пероральной малодозовой (от 5 до 15 мг) пульсирующей терапии низкими дозами (5-15 мг) препарата.
    Рекомендуется прием
    дозы за один раз.
    Препарат в основном выделяется с мочой, и его нельзя назначать больным с нарушенной функцией почек.
    При первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите МТ следует назначать только тем пациентам, у которых диагностированы ранние гистологические стадии (1 и II) заболевания, характеризующиеся иммуноопосредованными повреждениями желчных протоков. Поскольку препарат дает серьезные побочные эффекты, а его положительное влияние незначительно, мы считаем, что применение МТ должно быть ограничено до получения результатов большого контролированного клинического исследования.

    Взято из Klinische Hepatologie 1995; 6-10 с разрешения главной редакции.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.