|
|
страница |
Рекомендации по лечению и профилактике язв желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом НПВС О РЕКОМЕНДАЦИЯХ Рекомендации для клинической практики служат указанием научно обоснованных способов решения медицинских проблем. Рекомендации по какой-либо проблеме предназначены для всех врачей, занимающихся этой проблемой, независимо от их опыта и интересов; они указывают предпочтительный, но не обязательно единственный приемлемый подход к ее решению. Рекомендации должны быть гибкими; учитывая широкое разнообразие проблем в здравоохранении, врач должен выбрать наиболее подходящий способ ведения конкретного больного. Перед опубликованием рекомендации неоднократно проверяются и перепроверяются, поэтому их принято считать достаточно обоснованными; при появлении новых научных и практических данных существующие рекомендации пересматриваются. ВВЕДЕНИЕ В настоящее время связь между приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и повреждениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) четко установлена. У пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимающих НПВС, язвообразование отмечается в 15 - 20% случаев. Осложнения язвенной болезни (например, кровотечение и перфорация) гораздо чаще встречаются у лиц, принимающих эти препараты, по сравнению с лицами, не принимающими их. Суммарный риск поражения ЖКТ у принимающих НПВС пациентов приблизительно в 3 раза выше, чем в контроле. У пожилых пациентов (старше 60 лет) такой риск увеличивается пятикратно, тогда как у молодых пациентов - чуть более чем в полтора раза. Приблизительно 20 млн больных в США постоянно принимают НПВС; риск госпитализации в связи с серьезными побочными осложнениями со стороны ЖКТ составляет 1 - 2%, что ведет к 200 000 - 400 000 госпитализаций в год; при средней стоимости одной госпитализации 4000 долл. США ежегодные затраты составляют 0,8 - 1,6 млрд долл.
Клиницисты, назначающие такие препараты, стоят перед двумя важнейшими проблемами: 1) профилактика НПВС-индуцированных язв (особенно в группах высокого риска) и 2) их лечение (часто в условиях, когда требуется продолжение приема НПВС). Третья проблема - недавно обнаруженное, связанное с НПВС повреждение слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника. Цель данной работы - предоставить рекомендации, основанные на анализе медицинской литературы, посвященной этой проблеме. Факторы риска Профилактика показана не всем пациентам, принимающим НПВС. Эти препараты рекомендуются по поводу ограниченного числа заболеваний. В исследованиях противовоспалительные дозы разных НПВС на короткое время (до 7 дней) назначались молодым здоровым добровольцам без желудочно-кишечных кровотечений и других желудочно-кишечных осложнений в анамнезе. Многие пациенты всех возрастов, однако, принимают противовоспалительные дозы НПВС в течение более длительного времени, и исследования "случай - контроль" показали, что у таких пациентов серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются значительно чаще, чем в контроле. Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений было отмечено у лиц, принимающих небольшие дозы аспирина для сердечно-сосудистой профилактики. Очевидно, не у всех пациентов, принимающих НПВС, развиваются серьезные осложнения; должны быть факторы риска, которые повышают вероятность желудочно-кишечного кровотечения, перфораций, оперативного вмешательства и даже смерти.Таблица 2. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв двенадцатиперстной кишки мизопростолом
В ряде исследований "случай-контроль", основанных на изучении фактов госпитализации по поводу желудочно-кишечных кровотечений, было выявлено увеличение риска кровотечений у пациентов старше 65 лет (вероятность 4,7), у лиц, получающих большие дозы НПВС (вероятность 8,0), принимающих одновременно кортикостероиды (вероятность 4,4) или антикоагулянтную терапию (вероятность 12,7), а также при недолгом (менее 1 мес) приеме НПВС (7,2). В результате проведения серии аутопсий пациентов, принимавших НПВС, было продемонстрировано, что поражения желудка и двенадцатиперстной кишки гораздо чаще встречаются у принимавших НПВС менее 3 мес, тогда как у пациентов, получающих более длительную терапию, чаще находили поражения тонкого и толстого кишечника.
Данные нескольких крупных проспективных когортных исследований подтвердили увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, особенно в возрасте старше 60 лет. В одном из таких многоцентровых исследований на 2747 пациентах с ревматоидным артритом и 1091 пациенте с остеоартрозом выявленными факторами риска были возраст, предшествующие случаи желудочно-кишечных побочных осложнений НПВС, предшествующие госпитализации по поводу желудочно-кишечных заболеваний, применение глюкокортикостероидов и выраженная инвалидизация. Согласно этому исследованию, суммарный риск госпитализации во время приема НПВС у пациентов с ревматоидным артритом составлял 1,58%.
Метаанализ этих и других исследований позволил вычислить, что суммарная вероятность желудочно-кишечного кровотечения для всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 2,74. У пациентов с желудочно-кишечными осложнениями в анамнезе этот показатель увеличивается до 4,76. Возраст (старше 60 лет), одновременный прием кортикостероидов, короткое время приема НПВС (менее 3 мес) - все эти факторы увеличивают относительный риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Пол, курение и употребление алкоголя не были признаны факторами риска. Сочетание пожилого возраста с любым из перечисленных факторов риска ведет к резкому увеличению вероятности осложнений со стороны ЖКТ при приеме НПВС, особенно в первый месяц терапии. Относительный риск оперативного вмешательства на ЖКТ или смерти от желудочно-кишечных осложнений резко возрастает у лиц старше 60 лет. Хотя частота язвообразования среди всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 15 - 25%, частота кровотечений из них оценивается экспертами лишь в 2 - 4 %. В метаанализе 100 исследований НПВС-терапии кровотечения имели место у 24 из 1157 пациентов, принимавших активное вещество (2%), по сравнению с 8 из 1103 человек, принимавших плацебо (0,6%). На основании этих данных можно сделать вывод, что кровоточит только 1 из 10 НПВС-индуцированных язв. В одном из последних крупных многоцентровых исследований на более чем 800 пациентах с артритом было показано, что частота перфораций, обструкций пилорического отдела желудка и кровотечений уменьшается на 40% среди лиц, принимающих мизопростол, по сравнению с теми, кто принимает плацебо. Осложнения наблюдались у 22 из 4404 пациентов, принимавших мизопростол, и у 42 из 4439, принимавших плацебо (р=0,049). Простагландины В настоящее время единственный доступный препарат простагландинов - это мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1. Серия рандомизированных клинических испытаний, проведенных на здоровых добровольцах, показала, что этот препарат может предотвращать острое НПВС-индуцированное образование эрозий и язв. Последующие рандомизированные клинические испытания на пациентах с остеоартрозом или ревматоидным артритом обнаружили, что мизопростол значительно лучше, чем плацебо, сукралфат и ранитидин профилактизирует НПВС-индуцированные язвы желудка ( табл. 1). Кроме того, мизопростол оказался достоверно лучше, чем плацебо, в профилактике язв двенадцатиперстной кишки. Ранитидин и мизопростол оказались одинаково эффективны в профилактике дуоденальных язв (табл. 2). Более низкие дозы мизопростола были к тому же эффективны в предотвращении и язв желудка, и дуоденальных язв; при этом характер побочных действий был не отличим от плацебо. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании двум группам пациентов с ревматоидным артритом, одна из которых включала пациентов с нормальной эндоскопической картиной (N=223), а другая - пациентов с неязвенными поражениями гастродуоденальной слизистой (N=778), назначали на 2 нед НПВС, одновременно с мизопростолом (400 - 800 мкг в день) или плацебо. Частота появления выраженных повреждений слизистой, включая язвообразование, была значительно меньше как в группе, бывшей в исходе эндоскопически здоровой, так и в группе с неязвенными повреждениями слизистой (р<0,01). Недавно проведенный крупный метаанализ рандомизированных клинических исследований по профилактике НПВС-индуцированных повреждений слизистой желудка мизопростолом или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, опубликованных с 1970 по 1994 г., показал, что мизопростол (но не антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) эффективен в профилактике НПВС-индуцированных язв желудка. Было обнаружено также, что число пациентов, которым требуется профилактическое лечение одной язвы желудка при кратковременной и долговременной НПВС-терапии, составляет 11 и 15 соответственно.Ингибиторы протоновой помпы Омепразол, наиболее широко изученный ингибитор протоновой помпы, оказывает протективный эффект против повреждений слизистой, связанных с НПВС. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает дуоденальные язвы у больных, принимающих НПВС. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол также предотвращает развитие язв желудка. В одном перекрестном рандомизированном двойном слепом исследовании 20 здоровым добровольцам назначали аспирин 650 мг 4 раза в день, а также либо плацебо, либо омепразол 40 мг в сутки на протяжении 14 дней. ЭГДС проводили до и после окончания исследования. Омепразол достоверно уменьшал вызванные аспирином повреждения слизистой желудка (р<0,01), защитив 85% обследуемых от возникновения эрозий или язвы, тогда как у 70% лиц, получавших с аспирином плацебо, развились выраженные поражения слизистой (3-4 балла по 4-балльной шкале). Ни у одного из исследуемых, получавших омепразол, не было отмечено каких-либо поражений слизистой двенадцатиперстной кишки, тогда как у 50% лиц, получавших плацебо, появились эрозии и у 15% - язвы двенадцатиперстной кишки (p<0,001). Антагонисты Н 2-гистаминовых рецепторовХотя блокаторы Н 2-гистаминовых рецепторов широко назначаются одновременно с НПВС, не доказано, что они предотвращают изъязвление слизистой желудка, хотя и эффективны в предупреждении появления язв двенадцатиперстной кишки. Из этих препаратов наиболее изучен ранитидин. В двух крупных многоцентровых исследованиях больным с ревматоидным артритом или остеоартрозом назначали различные НПВС в сочетании с ранитидином 150 мг 2 раза в сутки или плацебо. В обоих исследованиях не было отмечено различий в частоте появления язвы желудка между группами; однако частота дуоденальных язв достоверно уменьшалась в обоих исследованиях в группах, получавших ранитидин. В крупном исследовании 496 пациентов с остеоартрозом низатидин (150 мг 2 раза в сутки) не снижал частоту появления НПВС-индуцированных язв. Однако анализ, проведенный в группе высокого риска (язвенная болезнь в анамнезе и возраст старше 65 лет), выявил достоверное уменьшение образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших низатидин (р=0,035 и р=0,042 соответственно). В другом рандомизированном клиническом исследовании с участием 221 пациента с артритами и недавно зарубцевавшимися НПВС-индуцированными язвами, рецидивы язвы на фоне приема низатидина 150 и 300 мг в сутки составили 5,5 и 1,8% соответственно. В двойное слепое рандомизированное клиническое исследование применения фамотидина для профилактики связанных с приемом НПВС язв желудка и двенадцатиперстной кишки были включены пациенты, получающие одновременно с НПВС плацебо, фамотидин 20 мг 2 раза в день или фамотидин 40 мг 2 раза в день. В группе, получавшей плацебо, появление язвы желудка отмечено у 20% больных (n = 93); у 13% больных, леченных 20 мг фамотидина 2 раза в сутки; и у 8% больных, принимавших 40 мг фамотидина 2 раза в сутки (р=0,03 против плацебо). Это исследование, однако, было подвергнуто критике, поскольку в нем учитывались только язвы, имеющие минимальный диаметр 0,3 см. В аналогичном исследовании, проведенном той же группой исследователей, пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, имеющих язву желудка или двенадцатиперстной кишки, лечили фамотидином 40 мг 2 раза в сутки. После рубцевания язвы все испытуемые были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала фамотидин 40 мг 2 раза в день, а другая - плацебо, на протяжении 6 мес. Рецидив язвы наблюдали у 26% больных, получавших фамотидин, и у 56%, получавших плацебо (р=0,01). Несмотря на преимущество фамотидина перед плацебо, частота рецидивов в группе, получавшей препарат, оказалась неприемлемо высока. Большие дозы ранитидина (300 мг 2 раза в сутки) оказались неэффективны для профилактики язв желудка, хотя оказывали протективный эффект на двенадцатиперстные язвы. Больным с ревматоидным артритом и язвенной болезнью в анамнезе в течение года назначали НПВС либо с высокой дозой (300 мг 2 раза в сутки) ранитидина (n=10), либо с плацебо (n=10). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки был отмечен у 4 больных из плацебо-группы; в группе, получавшей ранитидин, рецидивов не было (р = 0,04). В плацебо-группе было отмечено 6 рецидивов язвы желудка и 3 - в группе, получавшей ранитидин (р = 0,18). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВС, более вероятен, если в анамнезе у больного есть язвенная болезнь.Другие препараты Профилактическое действие сукральфата в отношении предотвращения появления НПВС-индуцированных язв во многих исследованиях доказано не было. В одном из недавно проведенных европейских исследований 107 пациентов с артритами были разделены на группы, в одной из которых пациенты принимали напроксен 1 г/сут или диклофенак 200 мг/сут и сукральфат-гель 1 г/сут (n = 53), в другой - те же НПВС и плацебо (n = 54), в течение 14 дней. Исследование проводилось в двух центрах. Было зафиксировано уменьшение частоты появления язв у получавших сукральфат-гель (8%) по сравнению с получавшими плацебо (28%), (р < 0,05). В этом исследовании язвы желудка и двенадцатиперстной кишки анализировали вместе, и такие результаты можно объяснить эффективностью сукральфата-геля также в отношении дуоденальных язв. Более целесообразна разработка новых, нетоксичных НПВС. Это две группы соединений: COX-2-селективные ингибиторы и NO-высвобождающие НПВС. Данных по этим препаратам очень мало. Мелоксикам, слабый COX-2-селективный ингибитор (COX-1:COX-2 = 0,33), назначался в дозе 15 мг в сутки 357 пациентам с ревматоидным артритом. Серьезные побочные осложнения (язва, кровотечение, перфорация) были отмечены только у 3 (0,8%) пациентов. Желудочно-кишечные проявления более мощных COX-2-ингибиторов пока изучены только на здоровых добровольцах. Эти исследования продемонстрировали меньшую степень эрозивно-язвенного поражения слизистой новыми препаратами по сравнению с другими НПВС. Опубликованные клинические исследования по NO-НПВС на пациентах или здоровых добровольцах в настоящее время отсутствуют. Профилактика НПВС-индуцированных язв Рекомендации 1. Наличие в анамнезе таких состояний, как язвенная болезнь, желудочно-кишечные кровотечения. 2. Возраст старше 60 лет. 3. Большие дозы НПВС. 4. Одновременный прием глюкокортикостероидов. 5. Одновременный прием антикоагулянтов. Хотя прямая связь НПВС-индуцированных язв с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями не доказана, такие осложнения у пациентов, принимающих НПВС, встречаются чаще, чем в контрольной группе. Было опубликовано несколько исследований по методам профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц, принимающих НПВС; лишь в одном из них была продемонстрирована связь между профилактической терапией и предотвращением осложнений язвенной болезни, таких как кровотечения и перфорации. Профилактика простагландинами и ингибиторами протоновой помпы не требуется всем пациентам, принимающим НПВС. Исследования показали, что профилактическое назначение мизопростола экономически оправдано только у пациентов из группы высокого риска. В этих исследованиях было проанализировано множество факторов, таких как время потери трудоспособности, стоимость госпитализации, стоимость лекарств, качество жизни. Поэтому очень трудно определить действительную рентабельность профилактической терапии НПВС-индуцированной язвенной болезни и ее осложнений. Лечение Рекомендации Согласно результатам еще одного исследования, применение таблеток аспирина, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, у пациентов с аспирин-индуцированными язвами не вело к увеличению показателей рубцевания язв при терапии циметидином (400 мг в сутки) и антацидами; у 7 больных, получавших аспирин в кишечно-растворимой оболочке, вообще не было достигнуто рубцевание язвы, тогда как у 15 из 16 исследуемых после отмены всех форм аспирина язвы зарубцевались успешно. Четко установлена связь между H. pilory и язвенной болезнью, особенно с дуоденальной язвой, но таковой не было доказано при НПВС-индуцированных язвах. В одном из исследований, однако, гастропатия была более выражена у H. рylory-позитивных пациентов. Результаты некоторых недавно проведенных исследований показали, что заболеваемость язвой двенадцатиперстной кишки повышается у принимающих НПВС пациентов, являющихся носителями H. рylory. Однако в другом исследовании уничтожение H. рylory не улучшило показателей рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с длительным приемом НПВС. Недавно сообщалось, что уничтожение хеликобактера перед назначением НПВС существенно снижало частоту появления язв у больных, принимающих напроксен (750 мг в сутки). Стандартную тройную терапию (висмута субцитрат 120 мг 4 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 400 мг 4 раза в день) назначали 45 хеликобактер-позитивным пациентам перед 8 нед лечения напроксеном. Другим 47 пациентам на тот же срок назначали напроксен без тройной терапии. В группе, получавшей антихеликобактерную терапию, только у 3 (7%) пациентов развились язвы, причем у 2 из них эрадикация микроорганизма не была достигнута. В группе напроксена язвы развились у 12 (26%) пациентов, причем в одном случае язва послужила источником кровотечения. Однако крупное исследование типа "случай-контроль", проведенное на пожилых пациентах, выявило, что прием НПВС и инфицирование Н. рylori существенно повышают риск язвообразования, но взаимодействия между этими факторами обнаружено не было. Ввиду отсутствия однозначных данных нецелесообразно проводить скрининг на H. рylori всем пациентам, принимающим НПВС. Некоторые данные свидетельствуют даже, что рубцевание язвы у хеликобактер-негативных пациентов происходит медленнее, чем у хеликобактер-позитивных. Все же эксперты пока считают, что у пациентов, принимающих НПВС и имеющих язву в анамнезе или в момент приема, следует проводить эрадикацию этой инфекции, поскольку нельзя определить, является ли ведущей причиной образования язвы НПВС-терапия или хеликобактерная инфекция. Повреждения, вызываемые НПВС в тонком и толстом кишечнике Рекомендации Поражения тонкого кишечника Поражение тонкого кишечника может проявляться перфорацией, изъязвлением и стриктурами, а также НПВС-индуцированной энтеропатией. В одном из ретроспективных обзоров было обнаружено, что перфорация тонкого кишечника, хотя и является редким осложнением, среди принимающих НПВС пациентов встречается чаще, чем в контрольной группе. Несколько чаще находят изъязвления слизистой тонкого кишечника и стриктуры. При приеме НПВС наиболее характерны диафрагмоподобные стриктуры, часто с очень небольшим просветом. Подобные поражения характеризуются синдромом обструкции тонкого кишечника. В ретроспективном изучении случаев резекции тонкой кишки за 11-летний период было предположено, что 7 из 456 резекций были выполнены в связи с НПВС-индуцированным поражением. Позже было проведено другое, проспективное исследование аутопсийного материала от 713 пациентов. Из этих больных 74 пациента принимали НПВС постоянно, тогда как 249 - периодически в большей или меньшей степени в течение 6 мес, предшествовавших операции. Язвы тонкого кишечника, не связанные ни с одним из известных патологических состояний, были обнаружены у 21 пациента, принимавшего НПВС, что достоверно больше, чем среди людей, не принимавших таких лекарств. Подобные поражения тонкого кишечника крайне трудно диагностировать. Может потребоваться тщательное рентгенологическое исследование тонкого кишечника, особенно в случае диафрагмоподобной стриктуры, которая часто напоминает нормальную циркулярную складку слизистой. Все более часто больным проводят энтероскопию; это исследование может быть необходимым для диагностики таких состояний.НПВС-индуцированная энтеропатия - это состояние, характеризующееся оккультными кровотечениями, потерей белка и синдромом мальабсорбции. Исследования, проведенные с меченным радиоактивным хромом ЭДТА, показали, что как у здоровых, так и у больных лиц кишечная проницаемость существенно повышается вскоре после назначения НПВС. Исследования на крысах позволили предположить, что основное значение в этом процессе имеет энтерогепатическая рециркуляция НПВС. С помощью меченных индием нейтрофилов было обнаружено воспаление тонкого кишечника при приеме НПВС. Благодаря сцинтиграфическим методам было продемонстрировано, что у более чем 50% пациентов, принимающих НПВС более 6 мес, развиваются патологические состояния кишечника. В отличие от воспалительных заболеваний кишечника, при которых сцинтиграфия выявляет изменения при раннем сканировании, отклонения у пациентов, получающих НПВС, наблюдаются позже (приблизительно через 20 ч). Взаимоотношения между повышением кишечной проницаемости, происходящем на ранней стадии приема НПВС, и воспалением, развивающимся позже, неизвестны; однако представляется, что это этапы одного патологического процесса, вызываемого употреблением нестероидных противовоспалительных препаратов. Пока нет данных о том, что простагландины или какие-либо другие терапевтические агенты могут предотвратить или уменьшить НПВС-индуцированные поражения тонкого кишечника. Поражение толстого кишечника Поражения самого нижнего отдела ЖКТ были разделены на 2 типа. К 1-му типу относятся поражения, которые развиваются в ранее неизмененной толстой кишке, ко 2-му - те, что ухудшают течение уже имеющихся ее болезней. Были описаны случаи острого колита у ранее не страдавших заболеваниями кишечника пациентов при приеме НПВС. Непропорционально большое число таких случаев связано с производными фенамовой кислоты (меклофенамат и кислота мефенамовая). "Колит" напоминает воспалительные заболевания кишечника и наиболее часто проявляется кровянистой диареей. Симптомы проходят после прекращения приема НПВС. Диагноз ставится с помощью эндоскопической биопсии, которая позволяет исключить классические воспалительные заболевания кишечника. Находки в биоптате описываются как "неспецифические воспалительные изменения". Другое заболевание, которое встречается у таких пациентов, - коллагеновый колит. По данным одного из обзоров, из 30 пациентов с этим заболеванием 19 получали НПВС-терапию. Такой тип колита является редким осложнением терапии НПВС, во всей медицинской мировой литературе описано менее 50 случаев. Есть сообщения об одиночных язвах в слепой, поперечной ободочной и сигмовидной кишках. Согласно данным одного из крупных ретроспективных исследований "случай - контроль", посвященных перфорациям и кровотечениям кишечника, каждый 4-й пациент с этими состояниями принимал НПВС. Проктит и ректальные кровотечения, также как и изъязвления в прямой кишке, чаще связаны с приемом суппозиториев, особенно индометацина или аспирина. Описаны также стриктуры прямой кишки. Биопсия позволяет отдифференцировать такую патологию от болезни Крона. Частота появления таких стриктур не определялась.НПВС-индуцированные осложнения были описаны и у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и дивертикулезом. В одном из проспективных исследований, посвященных осложнениям дивертикулеза и перфорациям, было обнаружено, что 31 из 92 пациентов с осложненным дивертикулезом принимали НПВС, что было достоверно больше, чем в контрольной (того же возраста) группе. Из 31 больного 19 перенесли перфорацию, тогда как из 61 пациента, не принимавшего НПВС, такое осложнение было только у 8 (р < 0,001). Согласно результатам другого исследования, 48% больных с тяжелыми осложнениями дивертикулеза употребляли НПВС. Есть данные, указывающие, что НПВС могут вызывать обострения воспалительных заболеваний кишечника у пациентов, находящихся в стадии ремиссии, спустя несколько дней после начала приема НПВС. В настоящее время отсутствуют данные о возможности профилактической терапии, направленной на предотвращение НПВС-индуцированных поражений толстой кишки. Литература: Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. American Journal of Gastroenterology 1998;93:2037-46.
Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||