• определение понятия "хронический панкреатит", его гетерогенность, современная классификация этого заболевания;
• патогенез различных форм хронического панкреатита: значение наследственности, употребления алкоголя, диеты, лекарственных препаратов и т. д.
• особенности клинической картины разных форм хронического панкреатита, исходызаболевания;
• применение различных инструментальных и лабораторных методов диагностики панкреатита;
• принципы лечения.

В международной классификации болезней и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10) собственно к проблеме хронического панкреатита (ХП) относятся следующие рубрики:

К 86.2 Киста поджелудочной железы

• Воспалительный процесс, характеризующийся деструкцией и редуцированием ткани поджелудочной железы (Banks P., 1988).
• Процесс, при котором наблюдаются хронические воспалительные изменения, прогрессирующий фиброз и атрофия ацинусов в поджелудочной железе (Valenzuela J., 1988).
• Хронический воспалительный процесс, сопровождающийся деструкцией экзокринной паренхимы, фиброзом и облигатной деструкцией эндокринного аппарата поджелудочной железы на поздних стадиях заболевания (Sarles Н. и соавт., 1989).
• Хронический воспалительный процесс, ведущий к деструкции экзокринной ткани, фиброзу и у некоторых пациентов к редуцированию эндокринной ткани поджелудочной железы (Grendell J. и соавт., 1993).
• Повторяющиеся атаки панкреатита, обычно алкогольного генеза, ведущие к прогрессирующему анатомическому и функциональному повреждению поджелудочной железы, которая никогда полностью не восстанавливается (Spiro Н., 1994).

На ранних стадиях развития ХП его течение характеризуется атаками острого панкреатита либо сам острый панкреатит осложняется развитием хронического, при этом именно острые атаки определяют наличие болевого синдрома. Через несколько лет в клинических проявлениях доминируют не болевые ощущения, а стеаторея, развивается сахарный диабет. Патоморфологическая картина характеризуется последовательным развитием, вначале диффузными или очаговыми изменениями воспалительного и фиброзного характера различной степени выраженности. Уже на этих этапах развития патологического процесса обнаруживаются интрадуктулярные протеиновые преципитаты, а на более поздних стадиях выявляются кальцифицированные преципитаты в сочетании с атрофией ацинарных клеток и дуктулярными стенозами.
Таким образом, ХП представляет собой самостоятельное заболевание, отличное от острого панкреатита.
В его патоморфологической основе лежит, в первую очередь, сочетание деструкции ацинарного аппарата с прогрессирующим воспалительным процессом, приводящим к атрофии и нарушениям в протоковой системе поджелудочной железы (ПЖ), преимущественно за счет развития микро- и макролитиаза.
В зависимости от преобладающего варианта изменений ПЖ макро- и микроморфологического характера выделяют следующие основные формы ХП: хронический обструктивный панкреатит, хронический кальцифицирующий панкрератит и фиброзный панкреатит.
Необходимо отметить, что кистозные изменения ткани ПЖ рассматриваются как конечный результат перенесенного острого панкреатита, а не как обязательный атрибут хронического. Морфологические характеристики ХП обычно дополняются градацией степени и очаговости процесса. Так, уже в Марсельской классификации 1984 г. выделялись следующие морфологические варианты:

• ХП с диффузным или сегментарным фиброзом;
• ХП с фокальными некрозами или без;
• ХП с кальцификацией или без;
• хронический обструктивный панкреатит.

Так, высказывается предположение (Sarles Н„ 1991, 1994) о существовании двух разновидностей заболевания, сопровождающегося образованием камней в ПЖ. Первая разновидность характеризуется наличием камней правильной формы с высокой степенью кальцификации и имеет четкую связь с употреблением алкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием. Это, по мнению автора, и есть собственно ХКП. Для второй разновидности характерно наличие мелких нерастворимых протеиновых пробок со слабой степенью кальцификации. Такие микролиты чаще всего рентгеноотрицательны. Эта разновидность панкреатита не имеет связи с алкоголем и неполноценным питанием и является врожденным вариантом (Sarles Н„ 1991). Эта точка зрения подтверждается географическими данными (Sarles Н„ 1994). Наиболее часто ХКП встречается в высокоразвитых странах Запада, причем здесь он ассоциируется с употреблением алкоголя, поражает преимущественно мужчин из зажиточных слоев населения в возрасте 30 - 40 лет, а также в развивающихся странах Азии и Африки и в некоторых странах Латинской Америки, где поражает представителей наименее обеспеченных слоев населения, не имеет связи с употреблением алкоголя, одинаково часто отмечается и у мужчин, и у женщин и развивается в 10- 20-летнем возрасте.
Можно заключить, что патогенез ХКП связан с нарушением формирования растворимых белково-кальциевых ассоциатов.
Уже на самых ранних этапах формирования ХКП в протоках ПЖ обнаруживаются белковые преципитаты, представляющие собой нерастворимый фибриллярный белок с отложениями кальция преимущественно в виде кальцитов (карбонатов). Данный белок выделен, очищен и назван литостатином. Однако необходимо заметить, что существуют три разновидности панкреатических камней: кальций-карбонатно-протеиновые, преимущественно кальций-карбонатные и белковые (из органического материала).
Таким образом, основные вопросы патогенеза ХКП рассматриваются с позиций механизма преципитации кальция и протеина. Многочисленные биохимические исследования состава панкреатического сока показывают, что данная биологическая жидкость (как, впрочем, и многие другие) содержит значительное количество кальция в сочетании с высоким уровнем бикарбонатов. Для поддержания кальция в растворимом виде необходимы стабилизаторы. Аитостатин рассматривается как один из наиболее важных стабилизаторов кальция. Этот белок присутствует в панкреатическом соке у здоровых людей и представляет собой гликопротеин, Аитостатин обнаружен в зимогенных гранулах ацинарных клеток. В процессе секреции в ацинарной полости литостатин гидролизуется трипсином низкомолекулярной формы, названной литостатином Н. Основная роль литостатина связана с ингибированием нуклеации, агрегации и образования кристаллов солей кальция. Можно отметить, что подобные белки обнаружены в слюне (Hay D. и соавт, 1979) и моче (Nakagawa Y. и соавт, 1983), т. е. это не уникальная особенность панкреатического сока, а скорее общебиологическая закономерность.
Радиоиммунологический анализ с моноклональными антителами не позволил выявить существенной разницы в содержании литостатина в панкреатическом соке пациентов с ХКП по сравнению с контролем (Schimiegel W. и соавт., 1990). Таким образом, просто концентрация литостатина в панкреатическом соке не имеет существенного значения для формирования преципитатов, более существенным является уменьшение возможностей синтеза, т. е. общего пула литостатина, что и было подтверждено D. Giorgi и соавт. (1989). С патохимических позиций патогенез преципитации протеиново-кальциевых агрегатов рассматривается как результат снижения секреции литостатина в условиях повышенной потребности. Такие состояния возникают при усилении гидролиза белка в панкреатическом соке, индукции полимеризации белковых компонентов, появлении большого количества плохо растворимых белков, увеличении секреции кальциевых солей (Bernard J. и соавт., 1994). Изучение состава органического матрикса панкреатических камней показало, что в него входят модифицированный литостатин, альбумин, глобулины с высокой молекулярной массой. Более того, полученные нами данные позволяют заключить, что модификация альбумина и спонтанный его гидролиз в панкреатическом и желудочном соке происходят при добавлении в эти жидкости конечных продуктов переокисления липидов (ПОА). Это дает основания говорит об индуцирующей (промотирующей) роли ПОА в спонтанном гидролизе панкреатических белков, включая литостатин, с образованием нерастворимых протеиново-кальциевых ассоциатов. Известно (Jacobson Е„ 1988), что воспалительный процесс в слизистой сопровождается накоплением активных форм кислорода и индукцией свободнорадикального окисления липидов и в ряде случаев, например при холециститах и холелитиазе (Мараховский Ю. Х„ 1989, 1994), сопровождается накоплением продуктов ПОА. Желчь человека содержит значительное количество таких продуктов и при холелитиазе и ряде заболеваний печени, т. е. при заболеваниях, ассоциирующихся с ХП, их содержание возрастает (Мараховский Ю.Х„ 1994).

Алкоголь. В развитых странах алкоголь является одним из основных этиологических факторов, ассоциирующихся с ХКП. Доказано наличие логарифмической зависимости риска ХКП от суточного потребления алкоголя и белка и U-образная зависимость от суточного потребления жира. Показано возрастание риска развития ХКП при наличии дополнительного фактора - курения. Более того, в этом случае ХКП развивается в более молодом возрасте. Типичными признаками для данной ситуации являются: достаточно хорошие социально-экономические условия жизни пациента (страны Европы, Япония, США), мужской пол, возраст старше 30 - 40 лет, высокий уровень суточного потребления белка и жира, употребление ежедневно более 20 г алкогольных напитков в пересчете на чистый этанол.
Химические вещества. На ПЖ могут воздействовать органические растворители. Доказано, что развитие панкреатита связано с приемом азатиоприна, гипотиазида, фуросемида, 6-меркаптопурина, метилдофа, эстрагенов, сульфаниламидов, тетрациклина, сульфосалазина. Вероятно, с развитием панкреатита связано использование аспарагиназы, химиотерапевтических препаратов, кортикостероидов, метронидазола, нитрофуранов, нестероидных противовоспалительных средств.
Гиперлипидемия. При приобетенных и врожденных вариантах гиперлипидемии имеет место выраженное неблагоприятное воздействие на ПЖ, но как самостоятельная причина ХКП гиперлипидемия описывается крайне редко.
Гиперкальциемия. Развитие ХКП возможно в условиях длительной гиперкальциемии, например при гиперпаратиреозе и передозировке эргокальциферола.
Наследственная предрасположенность. Особое значение этот фактор приобретает в случае ХКП у женщин при отсутствии в анамнезе холелитиаза и употребления алкоголя, а также при определении прогноза. В семьях с ХКП вероятность его развития по аутосомно-доминантному типу выше, чем для населения в целом. Отмечено более частое сочетание ХКП с группой крови 0 (1).
Недоедание. Этот фактор является, по-видимому, доминирующим в этиологии хронического тропического панкреатита. Отмечено, что ХКП в тропических странах ассоциируется с потреблением менее 30 г жира и 50 г белка в сутки. Недоедание матерей в период беременности считается еще одним фактором риска развития панкреатита у детей в тропических странах.
В табл. 1 приведены данные за 1995 г., представленные итальянскими гастроэнтерологами на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Лос-Анджелесе, и наши собственные результаты.

• Алкогольный ХП.
• Идиопатический ХП:

• Тропический ХП.
• Наследственный ХП.
• Хронический обструктивный панкреатит.

При прогрессировании ХП возможно развитие ниже состояний, связанных со снижением функции ПЖ - синдрома мальдигестии со стеатореей и потерей массы тела, сахарного диабета, В₁₂-дефицитной анемии., а также состояния, связанные с нарушениями структуры ПЖ: формирование псевдокист, холестаз за счет сдавления общего желчного протока, тромбоз селезеночной вены с варикозом вен пищевода, прогрессирующая кальцификация, развитие рака ПЖ, стеноз двенадцатиперстной кишки.
Характерной особенностью клинической картины ХП является абдоминальная боль. Можно с уверенностью утверждать, что хроническая абдоминальная боль является показателем прогрессирования заболевания. При преобладании в процессе прогрессирования функциональной недостаточности уменьшается как интенсивность, так и продолжительность абдоминальной боли.
Возможные исходы хронического панкреатита представлены в табл. 4 (из работы Layer P. и соавт., 1994).

• язвенно-подобный (голодные или ранние боли, ночные боли);
• по типу левосторонней почечной колики;
• синдром правого подреберья (в 30 - 40% случаев желтухой);
• дисмоторный (в сочетании с ощущением тяжести после еды и рвотой);
• распространенный (без четкой локализации).

По нашим данным, частота перечисленных вариантов практически одинакова. Вариант абдоминального болевого синдрома зависит от локализации процесса в ПЖ, его распространенности и наличия сопутствующих расстройств моторики желудочно-кишечного тракта. Более подроб но болевой синдром, связанные с ним диспепсия и диагностическая тактика описаны ранее (Мараховский Ю.Х., 1995).
Врач может заподозрить наличие панкреатита после предварительного обследования и исключения патологии гастродуоденальной зоны.
Легче высказать предположение о наличии ХП при развернутой клинической картине, когда имеются признаки синдрома мальдигестии с потерей массы тела, стеатореей и впервые выявленным на этом фоне сахарным диабетом. Однако подобная клиническая картина не является специфичной для ХП и наблюдается также при онкологических заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
Учитывая вышеизложенное, важную роль в диагностике ХП имеют инструментальное, лабораторное и функциональное исследования.
Наиболее информативным и неинвазивным считается ультразвуковое исследование (УЗИ). По результатам УЗИ панкреатит подозревается при наличии увеличения ПЖ (локального или диффузного характера) с уменьшением или усилением эхогенности, нечеткости контуров органа, выраженной пестроты эхоструктуры панкреас, участков значительно повышенной эхогенности с тенью, расширения протока ПЖ, часто в сочетании с дилатацией общего желчного протока, признаков кистозных изменений.
С помощью УЗИ можно получить представление о форме, величине, эхоструктуре ПЖ, о длине и ширине панкреатического протока. Кроме того, необходимо оценить состояние внутри- и внепеченочных желчных протоков и печени. Многочисленные исследования показывают, что чувствительность УЗИ при ХП достигает 85%. Этот метод позволяет со специфичностью до 70% определить наличие кистозных изменений ПЖ.

КТ и УЗИ с одинаковой достоверностью позволяют выявить увеличение размеров органа, псевдокисты, расширение протоков (BurkeJ. и соавт., 1986; Riemann J. и соавт., 1992); позволяет с большей достоверностью выявлять кальцинаты в ПЖ, являясь как бы резервом в топической диагностике ХП. Выполнение КТ необходимо в 15 - 20% случаев обращений по поводу уточнения диагноза ХП.
Еще одним методом диагностики ХП является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).
Основной целью ЭРХПГ является уточнение состояния протоков ПЖ и желчных протоков. Этот метод позволяет выявить: стенозы в протоках, определить локализацию обструктивного процесса, обнаружить структурные изменения мелких протоков и интрадуктулярные кальцинаты и белковые "пробки".
ЭРХПГ рассматривается многими авторами как весьма информативный и чувствительный метод выявления признаков хронического панкреатита (Malfertheiner P. и соавт., 1989; Johnson С. и lmre С., 1994).
Обычная рентгеновская релаксационная дуоденография при ХП позволяет определить давление на антральный отдел и двенадцатиперстную кишку, выявить неровность контуров в этих отделах, сегментарное снижение подвижности, дуоденостаз. Перечисленные признаки не являются специфичными для ХП.
Лабораторные исследования крови и мочи при диагностике ХП существенного значения не имеют.
Среди многочисленных функционально-биохимических тестов в последние годы признание как диагностически значимые получили лишь некоторые: панкреалауриновый, РАВА-тест, определение эластазы в кале (Dominguez-Munoz J. и соавт., 1993, 1994).
Особый практический интерес представляет определение эластазы в кале. Данный метод основан на использовании высокоспецифичных моноклональных антител к панкреатической эластазе (ПЭ). Метод обладает высокими специфичностью и чувствительностью. Определение ПЭ в кале, выполненное у большой группы пациентов (Dominguez-Munoz J. и соавт., 1994; Bruno М. и соавт., 1994) при сопоставлении с другими методами, обладает наиболее высокой специфичностью (70%), более того, материал для определения ПЭ может храниться в течение недели при комнатной температуре. Определению ПЭ не мешает прием пациентами панкреатических ферментов. Содержание ПЭ при ХП снижается до уровня менее 150 мкг/г. Содержание ПЭ в кале не изменяется при целом ряде других заболеваний: целиакии, воспалительных заболеваниях кишечника, инфекционной диарее. Данный метод находит все большее практическое использование.