Глюкокортикостероиды благодаря своим иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствам оказались высокоэффективными при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Однако из-за риска возникновения побочных явлений дозу и продолжительность терапии системными глюкокортикостероидами приходится ограничивать. В настоящее время большой интерес вызывает использование местных глюкокортикостероидов, среди которых наиболее перспективным считается будесонид. Этот сильнодействующий препарат легко растворим в воде и характеризуется низкой системной биодоступностью, что уменьшает риск возникновения побочных явлений, связанных с использованием кортикостероидов. При использовании в виде клизм у пациентов с проктитом или проктосигмоидитом эффективность будесонида была выше, чем плацебо, и равна таковой клизм с преднизолоном или 5-аминосалициловой кислотой. В форме таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, будесонид был более эффективен, чем плацебо, в плане достижения и поддержания ремиссии у пациентов с илеоцекалькой болезнью Крона. Хотя побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, редки, может наблюдаться некоторое угнетение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
Due to its immunomodulatory and anti-inflammatory properties glucocorticos-teroids have proved to be highly efficacious in patients with inflammatory bowel disease. However, because of the risk of side-effects, the dose and duration of therapy with systemicaliy acting glucocor-ticosteroids have to be restricted. Recently the use of topicalty acting gluco-coiticosteroids has attracted great interest. Among the various topically acting glucocorticosteroids budesonide has emerged as the most promising. Budesonide is highly potent, is readily water-soluble and has low systemic bioavailability, thus reducing the risk of corticosteroid-related side-effects. When given as enema to patients with proctitis or proctosigmoiditis, the efficacy of budesonide is greater than that of placebo and equal to that of prednisolone or 5-aminosalicylic acid enemas. In an enteric-coated formulation budesonide is more effective than placebo in achieving and maintaining remission in patients with ileocecal Crohn's disease. Although coiti-costeroidrelated side-effects are rare, some suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may occur.
C.B.H.W. Lamers, M.J. Wagtmans, A. van der Sluys Veer, R.A. van Hozeland, G. Griffioen Department of Gastroenterology-Hepatology, University Hospital Leiden, Netherlands
Введение
С середины 50-х годов использование глюкокортикостероидов является ос-нованым направлением в терапии активных воспалительных заболеваний кишечника [1, 2]. Однако такое лечение может вызывать серьезные побочные явления, такие как эмоциональные нарушения, синдром Кушинга, остеопороз и т.д., что препятствует использованию глюкокортикостероидов в течение длительного времени или в высоких дозах. В последние годы были получены активные глюко-кортикостероиды, вызывающие меньше системных побочных явлений [3-5].
Теоретически для того, чтобы сочетать высокую местную эффективность с низким риском системных побочных действий стероидов, возможны несколько подходов [3]. Во-первых, поиск подтипов глюкокортикостероидных рецепторов, раздельно отвечающих за разные виды воздействий этих препаратов. К сожалению, этот подход не представляется перспективным, поскольку глюкокортико-стероидные рецепторы во всем организме человека, по-видимому, являются униформными, в связи с чем один и тот же тип рецепторов может опосредовать как терапевтическую, так и побочную реакцию. Другой подход-использовать препараты преднизолона с более крупными молекулами, что позволит добиться более медленного высвобождения преднизолона. Преднизолона метасульфобензо-ат является наиболее известным представителем крупных преднизолоновых молекул. Вводимый ректально, этот препарат достигает более высоких концентраций в ректальной ткани, чем быстро абсорбирующиеся системные стероиды. Однако соединение может индуцировать сульфаподобные побочные явления, а при использовании в виде губки угнетается гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система. Третий, наиболее перспектвный подход-назначать производные глюкокортикостероидов, обладающие высоким потенциалом местного действия, быстро абсорбирующиеся и инактивируемые посредством биотрансформации ферментами печени. Некоторые из этих препаратов с местной активностью и низкой системной биодоступностью в течение нескольких лет используются для лечения астмы и ринита. В самом деле условия для лечения с помощью местной клизмы дистального язвенного колита даже лучше, чем в случае астмы или ринита, поскольку после абсорбации почти все количество препарата попадает прямо в печень через портальную циркуляцию, тогда как ингалируемые препараты должны сначала пройти через сердце и только одна треть проходит сразу через печень. Уже доступны или проходят испытания несколько препаратов, пригодных для использования в виде клизм, в том числе будесонид, беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат и флутиказона пропионат [3-5]. Будесонид-наиболее тщательно изученный и, возможно, наиболее перспективный из них. Он оказался эффективным не только при использовании в виде клизмы при дистальном язвенном колите, но и как медленно высвобождающийся оральный препарат при илеоцекальной болезни Крона [6, 7]. Будесонид обладает высоким сродством к рецепторам, свидетельствующим о высокой внутренней активности, в 2,5 раза превышающей таковую беклометазона дипропионата, в 200 раз-тиксокортола пивалата и в 15 раз-преднизолона. Более того, будесонид характеризуется в 100 раз более высокой растворимостью в воде, чем беклометазона дипропионат и (рлутиказона пропионат, облегчающей его растворение и поступление в кишечник. Будесонид эффективно абсорбируется после ректального введения, проникает в стенку кишечника на несколько часов для осуществления противовоспалительного воздействия и затем транспортируется посредством портальной циркуляции в печень, где быстро биотрансформируется окисляющими ферментами в метаболиты, обладающие как минимум в 100 раз меньшей внутренней глюкокортикостероидной активностью, чем исходное соединение [3]. Однако с точки зрения фармакологии имеются дискретные различия между глюкокортикостероидами местного действия. Например, один из метаболитов беклометазона дипропионата сохраняет явную глюкокортикостероидную активность, а тиксокортола пивалат быстро метаболизируется посредством экстрапеченочных механизмов, что может привести к частичной инактивации в стенке кишечника, флутиказона пропионат же плохо абсорбируется [3].
Клинические исследования с использованием будесонида в виде клизмы
Поскольку будесонид является наиболее изученным местным стероидом, этот раздел будет посвящен в основном ему. Оптимальная доза будесонида при дистальном язвенном колите составляет 2 мг на 100 мл клизмы [8]. В нескольких исследованиях клизмы с будесонидом, вводимые ежедневно вечером, сравнивали с клизмами с различными препаратами преднизолона и гидрокортизоновыми губками [5, 8-12].
Симптоматику, данные эндоскопии и ректальной биопсии, а также побочные явления регистрировали обычно через 2 и 4 нед лечения. Хотя число пациентов, включенных в большинство исследований, относительно невелико, результаты получены четкие. Клизмы с будесонидом были по меньшей мере столь же эффективны, как и клизмы с преднизолоном, с точки зрения симптоматики, результатов эндоскопии и ректальной биопсии, тогда как уровень кортизола в плазме был явно снижен при лечении преднизолоном и в меньшей степени - при использовании будесонида. Значительные побочные явления при лечении клизмами с будесонидом наблюдались редко, и только 2% пациентов вынуждены были прекратить участие в клиническом исследовании. Хотя симптоматика, результаты эндоскопии и ректальной биопсии значительно улучшились при лечении как преднизолоном, так и будесонидом, относительно большой процент пациентов не был полностью излечен через 4 нед, что дает основания предполагать необходимость более длительного лечения некоторых больных. Этот вопрос был изучен только в нескольких исследованиях, при этом выяснилось , что еще 4 нед терапии посредством клизм с будесонидом приводят к дальнейшему улучшению даже у пациентов, плохо реагировавших на лечение преднизолоном [10-12]. В. Porro и соавт. [12] сообщают, что еще 4 нед лечения будесонидом 37 пациентов, которые не были излечены в течение предыдущих 4 нед, позволили добиться симптоматической ремиссии у 65% и заживления мукозы или существенного улучшения по данным эндоскопии у 47%. Клизмы с будесонидом сравнивали также с удерживающими клизмами, содержащими 1 или 4 г 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [13, 14].
В обоих исследованиях клизмы, содержащие 2 мг будесонида, были равноценны клизмам с 5-АСК в плане симптоматики, эндоскопии, биопсии и побочных явлений.
В пилотных исследованиях была также оценена эффективность клизм с будесонидом при резистентном к лечению дистальном язвенном колите и болезни Крона с поражением толстой кишки [5]. В обоих исследованиях лечение будесонидом приводило к ремиссии или улучшению приблизительно у 75% пациентов. В открытом исследовании A. Belluzzi и соавт. [15] лечили 10 пациентов с воспалением брюшного кармана с помощью суппозиториев с будесонидом (0,5 мг) 3 раза в день в течение 4 нед. V всех 10 пациентов наблюдалось клиническое и эндоскопическое улучшение, однако у 6 развился рецидив через 4 нед после прекращения лечения.
Исследования орального будесонида
Поскольку при использовании оральных глюкокортикостероидов риск побочных явлений выше, чем при лечении с помощью клизм, исследования эффективности и безопасности орального введения будесонида пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника представляют большой интерес. Одна из основных проблем, связанных с пероральным применением препаратов местного действия, заключается в том, что трудно достичь максимальной доступности соединения в месте воспаления. Этого особенно трудно добиться при болезни Крона, когда воспалительный процесс может иметь место в любом участке желудочно-кишечного тракта, часто протекает за мукозой и может привести к небольшим кишечным резекциям, препятствующим кишечной проходимости и размещению препарата. Чтобы достичь максимальной доступности будесонида в подвздошной кишке и проксимальной части толстой кишки, была использована специальная оболочка для предотвращения абсорбации в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Покрытый энтеросолюбильной оболочкой будесонид использовался для лечения пациентов с болезнью Крона, поражающей илеоцекальный отдел [6,7].
В плацебоконтролированном испытании с подбором дозы оптимальная доза будесонида оказалась равной 9 мг/день. После 8 нед лечения клническая ремиссия была достигнута у 51% пациентов, получавших 9 мг будесонида в день, у 43% получавших 15 мг/день, у 33% получавших 3 мг/день и у 20% получавших плацебо [6]. Побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, были редки, однако уровень кортизола в плазме был существенно снижен у пациентов, получавших 9 мг будесонида в день [6]. В другом исследовании будесонид в дозе 9 мг/день сравнивали с преднизолоном в дозе 40 мг/день в течение 2 нед, после чего дозу постепенно уменьшали до 5 мг/день в течение последней недели [7]. Через 10 нед 53% пациентов, получавших будесонид, находились в состоянии ремиссии по сравнению с 66% в группе преднизолона. Как и ожидалось, концентрация кортизола в плазме была в меньшей степени снижена, и побочные явления, связанные с использованием кортикостероидов, наблюдались менее часто у пациентов, получавших будесонид. В последующей работе будесонид в дозе 3 и 6 мг сравнивали с плацебо у пациентов, достигших клинической ремисии в предыдущем испытании [16). Орально назначаемый будесонид в дозе 6 мг/день был значительно лучше, чем плацебо, в плане поддержания ремиссии, в то время как побочные явления наблюдались редко [16). Таким образом, оральный будесонид более эффективен, чем плаце-бо, с точки зрения достижения и поддержания ремиссии у пациентов с илеоце-кальной болезнью Крона.
Однако будесонид не является панацеей для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, поскольку ремиссия не была достигнута почти у половины включенных в исследования пациентов с илеоцекальной болезнью Крона.
Литература:
1 . Peppercorn МА. Advances in drug therapy for inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1990; 12:50-60.
2. Landi В, Anh TN, Cortot A, et al. Endoscopic monitoring of Crohn's disease treatment: a prospective, random ized clinical trial. Gastroenterology 1992; 1082:1647-53.
3. Brattsand R. Overview of newer glucocorticos-teroid preparations for inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990;4:407-14.
4. Mulder CJJ, Tytgat GNJ. Topical corticostieroids in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol ther 1993;7:125-30.
5. Lamers CBHW. Future of topical steroid enemas. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:121-3.
6. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide ror active Crohn's disease. N Engi J Med 1994;331 :836-41 .
7. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H. et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N Engi J Med 1994;331:842-5.
8. Danish Budesonide Study Group. Budesonide Study Group. Budesonid enema in Distal ulcerative colitis: a randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gastroenterol 1991,•26:1225-30.
9. Daninelsson A, Hellers G, Lyrenas E, et al. A controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1987;22:987-92.
10. Lofberg R, Ostergaard-Thomson 0, Langholz E, et al. Budesonide versus prednisolone enema in active distal ulcerative colitis. A comparative eight week study. Gut 1993;34 (suppi 1): T62.
1 1 . Thomson 0, Anderssen T, Langholz E, et at. Lack of adrenal gland suppression with budesonide enema treatment in active distal ulcerative colitis. A prednisotone controlled eight week study. Gut 1993;34:S27.
12. Bianchi Porro G, Prantera C, Campieri M., et al. Comparative trial of budesonide and methylprednisolone enemas in active distal ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994:6:125-30.
13. Lamers CBHW, Meijer JL, Engels L, et al. Comparative study of the topically acting glu-cocorticosteroid budesonide and 5-aminosali-cylic acid enema therapy of proctitis and proctosigmoidtis. Gastroenterology 1991;100:A223.
14. Lemann M, Rutgeers P, Van Heuverzwijn R, et al. Comparison of budesonide enema and 5-ASA enema in the treatment of active distal ulcerative colitis. Hell J Gastroenterol 1992;59(suppl):A776.
15. Belluzzi A, Campieri M, Miglioli M, et al. Evaluation of pntogistic pattern in pouchitis budesonide suppositories. Gastroenterology 1992;102:A593.
16. Lofberg R, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Budesonide CVR for maintenance of remission in ileocecal Crohns's disease. A European multicenter placebo controlled trial for 12 months. Gastroenterology 1994;106:A722. Reprinted from the Netherlands Journal of Medicine 1996;48:60-3 by permission of the chief editor.
Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.