Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60% [1,5]. В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

С конца 70–х годов в зарубежной литературе вместо терминов “локализованные” и “генерализованные” стадии стали использоваться термины “early” – ранние и “advanced” – распространенные (продвинутые) стадии в значении местно–распространенный/диссеминированный процесс (аналогично терминологии при солидных опухолях). Обоснованием для этих терминов стал анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10–летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон – лишь 23% [5]. Кроме того, 10–летняя безрецидивная выживаемость больных с I–II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) [5]. С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом, малыми размерами лимфатических узлов и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения.

В связи с тем, что понятие “поражение 3 и более лимфатических областей” неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено особое внимание на различие терминов “area” – область и “region” – зона. Было уточнено, что термином “зона” (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в Ann–Arbor. Термин “область” (area) – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, в одну область были включены шейные, над– и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких; одной областью считаются лимфатические узлы “верхнего этажа” брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа” брюшной полости (парааортальные и мезентериальные).

Во второй половине 90–х годов EORTC и Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) был проведен многофакторный анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных [5]. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются только следующие факторы:

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии – схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30–летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80–х – начале 90–х годов три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10–летней общей выживаемости (больные с I–II стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92% и 82% соответственно, p<0,02), так и по отдаленным – семилетняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0,02), а общая выживаемость – 68% и 77% (p<0,003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявилось преимущество в 7–летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02) и 7–летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) [5]. В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой МОРР. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне схема ABVD (адриамицин 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м², все препараты вводятся в 1 и 15–й дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина.

Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10–летняя и более) выживаемость в этой группе достигает 96–100%. За последние два десятилетия в этой группе больных несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC 6–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила в группе комбинированного лечения 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% – p<0,019 [5]. В рандомизированном исследовании GHSH проведено сравнение комбинированной терапии, состоящей из 2 курсов по схеме ABVD и последующего облучения расширенными полями с лечением по радикальной лучевой программе. Получены аналогичные результаты: 2–летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 96% и 87% соответственно – p<0,05 [5]. Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных): 3–летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного химио–лучевого лечения 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень короткая, состоит из 4 недель полихимиотерапии по схеме VAPEC–B (винкристин 1,4 мг/м² 1–й и 8–й дни, адрибластин 35 мг/м² 1–й и 15–й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1–го по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м² в/в с 15–го по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м² 1–й и 8–й дни). После двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения. Вся программа выполняется за 10 недель [5]. В 1978–88 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. Шестилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно – p<0,01 при одинаковой общей выживаемости.

Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90–х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977–1982 гг.) 15–летняя общая выживаемость оказалась одинаковой – 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения – p<0,001. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A.Preti с соавторами результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7–летней общей выживаемости (84% против 66% p<0,01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34% – p<0,001) [5]. Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы) составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0,01), а безрецидивная выживаемость 46%, 60% и 87% соответственно (p<0,01). Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии – надо ли облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различия в 6–летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93% – р=0,15) в рамках комбинированного химио–лучевого лечения [8]. Аналогичные данные были представлены Ruffer J–U. (GSHG) на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 года в Кельне. Рандомизировано 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94%, при одинаковой общей выживаемости (97%) в обеих группах [7]. В РОНЦ до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение: 6 циклов CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 г. по 2000 г. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана наблюдения составила 80 мес и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий – 93% и 98%. Шестилетняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 81% и 81% соответственно. Как видно из всех этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химио–лучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG – схемы ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный с добавлением лучевой терапии в дозе 30–36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12–недельной беспрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных и при 4,5–летней медиане наблюдения прогнозируемая 8–летняя общая выживаемость составила 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения – 89% [5]. GHSG предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР базового или эскалированного уровня с последующим облучением. Эта исследовательская группа представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР базового (циклофосфамид 650 мг/м² в 1–й день, адрибластин 25 мг/м² в 1–й день, вепезид 100 мг/м² 1–3–й дни, прокарбазин 100 мг/м² 1–7 дни, преднизолон 40 мг/м² 1–8 дни, блеомицин 10 мг/м² в 8–й день и винкристин 1,4 мг/м² в 8–й день, курс возобновляется на 21–й день) и эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфамида) уровней, со стандартной полихимиотерапией СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD – 13% по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР–базовый и ВЕАСОРР–эскалированный, что и обеспечило лучшую 2–летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно, р<0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР – 89%, 94%, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой – 3%, 1% и 2%, но в группе получавших ВЕАСОРР–эскалированный было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время, как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРР–базовый – неходжкинских лимфом – 4 и 5 соответственно.

В РОНЦ с декабря 1998 г. проводится лечение по программе ВЕАСОРР–базовый 67 больных. К январю 2002 г. закончили лечение, после чего прослежены в течение 3 месяцев и оценены 25 больных. Общее число циклов полихимиотерапии составило 192, но в стационаре проведено лишь 40 циклов – 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана наблюдения составила 17 месяцев. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения на медиану наблюдения – 75%, а общая выживаемость – 83%.

8. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B. Et al.// J. Clin/ Oncol. – 1985. – V 3. – P. 203–214.