|
|
страница |
Болезнь Шегрена В.И. Васильев Подробно рассмотрены вопросы этиологии и патогенеза, патоморфологии и диагностики, в том числе дифференциальной, болезни Шегрена. Даны рекомендации по лечению заболевания и симптоматической терапии его офтальмологических, стоматологических, гастроэнтерологических и других проявлений. В.И. Васильев — Институт ревматологии РАМН, Москва Б олезнь Шегрена (Н. Sjogren, шведский офтальмолог, 1899–1986) – БШ – системное аутоиммунное заболевание, относящееся к диффузным болезням соединительной ткани; характеризуется поражением многих секретирующих эпителиальных (экзокринных) желез, главным образом слюнных и слезных. Выделяют также синдром Шегрена (поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез по типу паренхиматозного паротита), сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани, гепатобилиарным заболеваниям и другим аутоиммунным болезням.БШ является наиболее частой патологией среди диффузных болезней соединительной ткани и встречается у женщин в 10–25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20–60 лет, значительно реже наблюдается у детей. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования позволили установить наличие БШ у 0,59 – 0,77% населения в целом и у 2,7% людей старше 50 лет. Этиология неизвестна. Большинство исследователей рассматривают БШ как следствие иммунопатологических реакций на вирусную инфекцию, предположительно ретровирусную. В пользу возможного участия ретровирусов в развитии БШ свидетельствуют следующие факты: • инфекция и персистенция клеток иммунной системы, таких как лимфоциты CD 4+ и макрофаги, в потенциальных органах-мишенях, например, слюнных железах; • сходство между известными ретровирусными инфекциями (например, ВИЧ) и БШ; • развитие заболевания, напоминающего БШ у трансгенных мышей, имеющих HTLV – 1 + tax ген; • повышение содержания перекрестно реагирующих антител к антигенам ретровирусов; • изоляция ретровирусных элементов из культуры клеток, полученных из биоптатов слюнных желез больных БШ; • обнаружение антигенов, реагирующих с моноклональными антителами к некоторым антигенам ретровирусов, в лимфоидных инфильтратах при БШ. Косвенным доказательством вирусной этиологии БШ является сходство иммунологических нарушений (поликлональная b-клеточная активация, большое количество иммунных комплексов, снижение содержания сывороточного b2-микроглобулина, наличие кислотонеустойчивого интерферона, снижение количества интерлейкина-2 (ИЛ–2) и естественных киллерных клеток в крови при БШ и СПИДе, вызываемом известными ретровирусами, однако прямых доказательств вирусной этиологии заболевания пока не получено. Патогенез Наиболее признанной является гипотеза аутоиммунного генеза БШ, в пользу которой свидетельствует частое обнаружение у больных как органоспецифических (к эпителию протоков слюнных желез и поджелудочной железы, париетальных клеток желудка, тиреоглобулину и др.), так и органонеспецифических аутоантител (например, ревматоидных и антинуклеарных факторов, антител к некоторым ядерным антигенам – SS-A/Ro и SS-B/La). Предполагается, что аутоиммунные нарушения при БШ имеют многофакторную природу и состоят из комбинации следующих элементов: Патоморфология Основным и патогномоничным морфологическим признаком БШ является лимфоплазматическая инфильтрация паренхимы секретирующих желез. Большинство клеток, инфильтрирующих железы, составляют Т-лимфоциты, в то время как на долю b-лимфоцитов приходится 20%, моноцитов, макрофагов и NK-клеток — не более 5%, 60–70% Т-лимфоцитов составляют клетки CD 4+. Лимфоидные инфильтраты синтезируют большое количество IgG, IgM, ревматоидных факторов, продуцируют большое количество ИЛ (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10), причем количество их прямо зависит от степени лимфоидной инфильтрации. У трети больных лимфоплазмоклеточная инфильтрация не ограничивается тканью секретирующих эпителиальных желез и принимает генерализованный характер с вовлечением в процесс мышц (миозит), легких (лимфоцитарные инфильтраты с развитием интерстициальной пневмонии или фокусов инфильтрации по типу псевдолимфомы), почек (интерстициальный нефрит), сосудов (продуктивный, продуктивно-деструктивный васкулит), вызывая функциональные изменения в пораженных органах с развитием разнообразных клинических проявлений. Вовлечение в процесс системы фагоцитирующих макрофагов у 5–10% БШ приводит к развитию злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, преимущественно b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема.Клиническая картина Клинические проявления БШ можно разделить на железистые и внежелезистые. Железистые симптомы обусловлены поражением секретирующих эпителиальных желез, характеризующимся главным образом их гипофункцией. Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при БШ является сухой кератоконъюнктивит, связанный со снижением секреции слезной жидкости. Больные жалуются на ощущения жжения, “царапины” и “песка” в глазах. Нередко отмечаются зуд век, покраснение, скопление в углах вязкого белого отделяемого. Вовлечение в процесс поджелудочной железы (панкреатит) проявляется болевым и диспепсическим синдромами. Клинические признаки поражения кишечника (колит) выражены обычно неярко, но у большинства больных БШ присутствуют. Внежелезистые проявления БШ очень разнообразны, носят системный характер. Артралгии, небольшая скованность по утрам, рецидивирующий неэрозивный (т.е. без костной деструкции на рентгенограммах) артрит мелких, реже крупных суставов и болевые сгибательные контрактуры встречаются примерно у 2/3 больных. Признаки молимиозита (миалгии, умеренная мышечная слабость, незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы в крови) наблюдаются у 5–10% больных. Исключительно редко может развиться тяжелый миозит. У большинства больных БШ отмечается регионарная лимфаденопатия (увеличение подчелюстных, шейных, затылочных, надключичных лимфатических узлов), а у 1/3 больных лимфаденопатия носит генерализованный характер. В последнем случае нередко выявляется гепато- и спленомегалия. Частота появления этих симптомов возрастает при наличии васкулита и развитии злокачественной лимфопролиферации (псевдолимфом, b-клеточных лимфом и макроглобулинемии Вальденстрема). Различные поражения дыхательных путей наблюдаются у 50% больных. При целенаправленном рентгенологическом и функциональном обследовании у 2/3 больных выявляются признаки поражения легких. Сухость в горле, першение и царапание, сухой кашель и одышка являются наиболее частыми жалобами. Одышка чаще свидетельствует о поражении легочной паренхимы (интерстициальная пневмония и интерстициальный фиброз). Сравнительно редко при БШ наблюдаются рецидивирующие сухие и выпотные плевриты. У 20–30% больных отмечаются различные поражения почек, чаще – канальцевого аппарата: канальцевый ацидоз, генерализованная аминоацидурия и фосфатурия с развитием в некоторых случаях нефрогенного диабета. Следствием канальцевого ацидоза могут быть остеомаляция, нефрокальциноз и гипокалиемия, приводящая к мышечной слабости. Развитие хронической почечной недостаточности является результатом длительного течения канальцевого ацидоза. Значительно реже наблюдается диффузный гломерулонефрит мембранозно-пролиферативного или мембранозного типа иммунокомплексного характера. Тяжелые формы гломерулонефрита с нефротическим синдромом и развитием почечной недостаточности наблюдаются у больных БШ с криоглобулинемией. Острая почечная недостаточность вследствие тромбоза почечных артерий может быть причиной летального исхода у больных БШ с продуктивно-деструктивным васкулитом. У 1/3 больных БШ наблюдается синдром Рейно, чаще – стертые его формы. При БШ встречаются два типа васкулита: продуктивный и продуктивно-деструктивный. Также наблюдаются изменения по типу облитерирующего эндартериита, которые не носят самостоятельного характера и сопутствуют чаще продуктивно-деструктивному (70%), реже продуктивному (30%) васкулиту. Кожный васкулит при БШ обусловлен поражением сосудов мелкого и среднего калибра. При БШ наблюдаются капилляриты, сетчатое ливедо, различные виды пурпуры. Рецидивирующая гипергаммаглобулинемическая и криоглобулинемическая пурпуры наблюдаются примерно у 1/4 больных. Мелкоточечные геморрагические высыпания чаще появляются на коже голеней, однако со временем распространяются выше и могут обнаруживаться на коже бедер, ягодиц и живота. Высыпания сопровождаются зудом, болезненным жжением и повышением температуры кожи в пораженной области. У больных с длительно рецидивирующей гипергаммаглобулинемической пурпурой обычно развивается гиперпигментация кожи вследствие отложения гемосидерина. В биоптатах кожи таких больных выявляется картина продуктивного васкулита. Тяжелые формы васкулита с развитием множественных язвенно-некротических изменений кожи конечностей, туловища и лица, образованием длительно незаживающих язв и возникновением гангрены отмечаются у больных с рецидивирующей криоглобулинемической пурпурой. Для нее характерно появление высыпаний по типу пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым. В биоптатах кожи обнаруживаются признаки продуктивно-деструктивного васкулита, нередко его некротизирующая форма. Для больных БШ с продуктивным васкулитом характерно наличие в крови высокого уровня g–глобулина, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного фактора, тогда как иммунологическим маркером продуктивно-деструктивного васкулита является криоглобулинемия, обнаруживаемая у 95% больных с этой формой васкулита. Клинические признаки периферической полинейропатии с нарушением чувствительности по типу “носков” и “перчаток”, парестезии, реже – полиневриты и мононевриты, невриты лицевого и тройничного нервов наблюдаются у трети больных. Значительно реже могут развиваться миелополирадикулоневриты и цереброваскулиты у больных с продуктивно-деструктивным васкулитом. Клинически очевидные признаки гипотиреоидизма обнаруживаются у 10–15% больных (исключительно редко – тиреотоксикоз). Антитела к тиреоглобулину, микросомальной фракции щитовидной железы и тиреоидстимулирующему гормону выявляются у половины больных БШ; предполагается, что субклинические повреждения щитовидной железы встречаются чаще. Таким образом, эндокринные железы, так же как и экзокринные, могут быть мишенями для иммунных атак при БШ. Известное сходство в генетической предрасположенности HLA-DR 3 и гистологическое сходство между тиреоидитом Хашимото и БШ подтверждают предположения о том, что при этих заболеваниях могут быть задействованы сходные механизмы. Инсулинзависимый диабет и пернициозная анемия у больных БШ встречаются редко. У трети больных наблюдаются аллергические реакции, чаще – на антибиотики, сульфаниламиды, новокаин, препараты группы В, а также на химические средства (стиральные порошки и др.) и пищевые продукты. Лабораторные исследования Наиболее информативными лабораторными показателями при БШ являются высокая СОЭ, лейкопения, гипергаммаглобулинемия (80–70%), наличие антинуклеарных и ревматоидных факторов (90–100%), а также антител к растворимым ядерным антигенам SS-A/Ro и SS-B/La (60–100%). У трети больных обнаруживаются криоглобулины, которые могут быть поликлональными или моноклональными в зависимости от иммуноглобулинов, входящих в их состав. Моноклональные иммуноглобулины (IgM и IgA) с легкими цепями обнаруживаются в криопреципитатах и биоптатах слюнных желез в ранних стадиях заболевания, что затрудняет проведение дифференциальной диагностики между БШ с трансформацией в злокачественную лимфому и доброкачественной лимфопролиферацией при этом заболевании. Диагноз В поликлинических условиях целесообразно учитывать различные сочетания следующих симптомов: • синдром Рейно; • стойкое повышение СОЭ (свыше 30 мм/ч); • гипергаммаглобулинемия (свыше 20%); • наличие ревматоидного фактора в крови (титр более 1: 80). Хотя ни один из этих признаков, взятый в отдельности, не является специфичным для БШ, наличие четырех признаков и более позволяет в 80–70% случаев заподозрить и в дальнейшем с помощью специальных методов исследования подтвердить диагноз БШ. Критерии диагноза БШ • Сухой кератоконъюнктивит: Лечение Основное место в лечении БШ принадлежит кортикостероидам и цитостатическим иммунодепрессантам (хлорбутин, циклофосфамид). С целью защиты роговицы применяются лечебные мягкие контактные линзы. Для профилактики вторичной инфекции используют растворы фурацилина (в разведении 1:5000), 0,25% раствор левомицетина, ципрофлоксацина и др. Уменьшению вязкости прекорнеального слоя способствует применение трипсина, хемотрипсина (2 мг на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида), фибринолизина и лекозима. С целью воздействия на регенерацию эпителия роговицы и конъюнктивы инстиллируют цитраль с рибофлавином, закладывают на ночь 0,5% тиаминовую, 10% метилурациловую, солкосериловую мази. Терапия хронического сиалоаденита направлена на преодоление гипосаливации, укрепление стенок протоков слюнных желез, профилактику обострений сиалоаденита, улучшение регенерации эпителия слизистой оболочки полости рта и борьбу со вторичной инфекцией. С целью нормализации трофики и секреции слюнных желез используют новокаиновые блокады. В случаях обострения хронического паротита (и для профилактики его рецидивов) применяют аппликации 10–30% раствора димексида. В случаях развития гнойного паротита в протоки слюнных желез вводят антибиотики и местно назначают противогрибковые препараты (нистатин, леворин, нистатиновую мазь). Для уменьшения проницаемости протоков внутривенно или внутримышечно вводят препараты кальция. Ускорить эпителизацию слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ при возникновении эрозий и трещин удается с помощью масел шиповника и облепихи, солкосериловой и метилурациловой мазей, а также путем обработки слизистой оболочки рта препаратом ЭНКАД (активные дериваты нуклеиновых кислот). Антибактериальными свойствами обладает также декаминовая карамель. При сухости слизистой оболочки носа применяют частые аппликации изотонического раствора натрия хлорида (с помощью турунд). Сухость влагалища уменьшается при использовании калиево-йодистого желе. При сухости трахеи и бронхов рекомендуется длительный прием бромгексина (8–16 мг 3 раза в сутки в течение 2–3 мес). При наличии симптомов хронического гастрита с секреторной недостаточностью в течение длительного времени проводят заместительную терапию (соляная кислота, натуральный желудочный сок, пепсидил). Недостаточность панкреатической секреции требует приема ферментов: панзинорма, креона, фестала курсами по 2–3 мес или постоянно, проводится также лечение солкосерилом (по 2 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 15–30 дней). Прогноз для жизни благоприятный. При своевременно начатом лечении удается замедлить прогрессирование заболевания, восстановить трудоспособность больных. При позднем начале лечения обычно быстро развиваются тяжелые офтальмологические, стоматологические, а также системные проявления заболевания, происходит инвалидизация больного. У больного БШ с моноклональной криоглобулинемией и в случаях развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний прогноз менее благоприятный. Профилактика направлена на предупреждение обострений и прогрессирования заболевания. Она предусматривает раннюю диагностику и своевременное начало адекватной терапии. Некоторые больные нуждаются в ограничении физических нагрузок и нагрузок на органы зрения, в исключении аллергизирующих воздействий. Больным противопоказана вакцинация, с большой осторожностью должны применяться тепловые процедуры. Необходимы санация рта и своевременное протезирование зубов. Литература: 1. В.И. Васильев, М.В. Симонова, Т.Н. Сафонова. Болезнь Шегрена // Руководство по внутренним болезням “Ревматические болезни”, под рук. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М., “Медицина”, 1997;196–210. 3. Sjogren’s Syndrome. Clinical and Immunologicai Aspects. Editors N. Talal, Moutsopoulos HM, Kassan SS. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 1987;1–299. 4. Siogren’s Syndrome. State of the art. Kugler Publications. Amsterdam/New York. Editors Homma M., Sugaj S., Tojo T., Miysaka N., Akizuki M. 1994;1–615. 5. Fifth International Symposium on SjЪgren’s Syndrome. Fox RI. Arthritis Rheum 1996;39 (2):195–6.
Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
|||||