|
Применение противорвотного препарата Эметрон при химиотерапии и лучевой терапии злокачественных опухолей
Профессор М.Р. Личиницер
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Цитостатические препараты часто используются для лечения больных злокачественными опухолями. Наряду с возможностью достижения лечебного эффекта, химиотерапия связана с развитием различных побочных эффектов. В частности, к ним относятся рвота и тошнота, затрудняющие проведение полноценного лечения и существенно ухудшающие качество жизни больных.
По способности вызывать рвоту цитостатические препараты могут быть разделены на высокоэметогенные, среднеэметогенные и слабоэметогенные.
Цитостатические препараты с высокой способностью вызывать тошноту и рвоту реально не могут быть применены без эффективных противорвотных средств. Так, из исторического опыта известно, что цисплатин в дозе >=50 мг/м 2, введенный без антиэметиков, почти у всех больных вызывал интенсивную рвоту до 10–20 раз в течение 24 часов и дольше.
При характеристике рвоты и эффекта антиэметических препаратов выделяют рвоту острую, возникшую в первые 24 часа после химиотерапии, и отложенную, развившуюся в последующие 2–5 дней. Отложенная рвота и тошнота обычно имеют меньшую интенсивность, чем острая рвота. Между тем отложенная рвота серьезно нарушает качество жизни больных.
Механизмы развития острой и отложенной рвоты отличаются. Большое значение для развития острой рвоты имеет высвобождение серотонина, который связывается с 5–НТ 3 рецепторами. Возникает активация афферентных нейронов блуждающего нерва и последующая стимуляция нейронов головного мозга в так называемом “центре рвоты”. Механизмы отложенной рвоты изучены недостаточно [1].
На основе раскрытия механизмов развития острой рвоты при цитостатической терапии были созданы высокоэффективные противорвотные препараты – антагонисты 5–НТ 3 рецепторов. Использование этих лекарств реально изменило представления о современной химиотерапии злокачественных опухолей. Предупреждение острой рвоты сегодня достигается у большинства больных.
В медицинской практике применяются четыре препарата из группы блокаторов 5–НТ 3 рецепторов – ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, трописетрон. Эти лекарства имеют сходный механизм действия и реально не отличаются по противорвотной активности. Все они избирательно блокируют 5–гидрокситриптамин (5–НТ3). Препараты имеют минимальные побочные эффекты (незначительная головная боль, запоры) [2, 3]. Основные отличия препаратов заключаются в методике введения препарата, фармакокинетических параметрах и цене.
Действующее вещество Эметрона (производитель – Гедеон Рихтер) – ондансетрон. Доказано полное сходство Эметрона и Зофрана, установлена их фармацевтическая равноценность, фармакокинетическая и терапевтическая идентичность.
В этой статье мы излагаем современные рекомендации по применению Эметрона при химиотерапии и лучевой терапии злокачественных опухолей.
Эметрон может применяться внутривенно и перорально. Он выпускается в ампулах по 4 мг и 8 мг, а также в таблетках по 4 и 8 мг.
Противорвотное действие Эметрона может быть усилено при дополнительном применении дексаметазона или метилпреднизолона.
Международная группа экспертов при нашем участии разработала рекомендации по рациональному применению антиэметических препаратов, в том числе и 5–НТ 3 антагонистов, метоклопрамида и кортикостероидов. Наш опыт показывает обоснованность повседневного использования этих рекомендаций, хотя некоторые проблемы сохраняются, особенно в отношении предупреждения отложенной рвоты [4, 5, 6].
Применение Эметрона при химиотерапии
Разделение противоопухолевых препаратов на группы риска появления рвоты после их введения основано на предыдущем лечебном опыте (до создания эффективных противорвотных лекарств).
К препаратам высокого риска относятся лекарства, вызывающие рвоту у 90–100% больных без применения противорвотных препаратов. Препараты среднего риска вызывают рвоту у 10–30% больных, а препараты низкого риска – у менее чем 10% больных [7].
Высокий риск развития рвоты связан с применением цисплатина или других противоопухолевых препаратов (дакарбазин, актиномицин Д, нитроген мустард, стрептозотоцин, гексаметилмеланин, карбоплатин, циклофосфан, ломустин, кармустин, нидран).
Стандартом современного лечения для этой группы больных является применение антагониста 5–НТ 3 рецепторов обязательно в сочетании с кортикостероидами [8, 9, 10, 11, 12]. Эметрон должен быть введен внутривенно в дозе 24–32 мг непосредственно до химиотерапии (за 15 минут), дексаметазон 20 мг – внутривенно за 30 минут.
Среднеэметическая химиотерапия – применение иринотекана, паклитаксела, доцетаксела, митомицина С, топотекана, гемцитабина, этопозида и тенипозида.
В этом случае рекомендуется применение дексаметазона 4–8 мг перорально однократно до химиотерапии. Однако при наличии факторов повышенного риска развития рвоты к лечению может быть добавлен Эметрон в дозе 8 мг перорально [13].
При низкоэметической химиотерапии нет оснований назначать лечение при первом курсе. Если у больного наблюдалась тошнота и рвота, Эметрон и дексаметазон должны быть использованы при дальнейшем лечении.
Для оценки эффективности антиэметиков против острой рвоты используются следующие критерии: полный контроль (нет рвоты) и значительный контроль (1–2 эпизода).
Сегодня при рациональном назначении противорвотных лекарств полный контроль острой рвоты достигается в группе высокого риска у 70–80% больных, получавших цисплатин, и у 85–90% больных, получавших другие высокоэметические препараты.
В группе среднего риска рвоты частота полного эффекта составляет 90–100%.
Лечение отложенной рвоты, возникающей позднее 24 часов после введения препарата, является актуальной и трудной проблемой [14–17].
Сегодня при высокоэметической химиотерапии полный контроль отложенной рвоты при использовании современных противорвотных лекарств достигается у 50–70% и более больных (из исторического опыта известно, что только 11–30% больных не имели отложенной рвоты без антиэметиков).
Для предупреждения отложенной рвоты при высоком риске рекомендуется применение комбинации антагониста 5–НТ 3 рецептора с дексаметазоном или метоклопрамида с дексаметазоном в течение 2–4 дней. Эметрон может быть назначен перорально по 8 мг 2 раза в день в комбинации с дексаметазоном в такой же дозировке.
При среднеэметической химиотерапии для предупреждения отложенной рвоты антиэметические препараты в период первого курса не назначаются.
В современной химиотерапии часто используются комбинации различных типов препаратов. Антиэметические средства назначают в зависимости от препарата с наибольшим риском в отношении рвоты.
При многодневной терапии принципы назначения противорвотных препаратов не меняются. Так, при 5–дневном курсе лечения цисплатином следует использовать Эметрон и дексаметазон внутривенно ежедневно [18].
Применение Эметрона при лучевой терапии
Эметрон может быть использован при проведении лучевой терапии. При этом в зависимости от зоны выделяют высокоэметическое, среднеэметическое и низкоэметическое облучение [19–22].
К высокоэметическому облучению относят лучевую терапию всего тела. В этом случае Эметрон должен быть назначен в дозе 24–32 мг внтуривенно до каждого сеанса вместе с дексаметазоном в дозе 20 мг.
При среднеэметическом облучении (верхние отделы живота, таз, череп) рекомендуется Эметрон внутривенно или перорально в дозе 8–16 мг и дексаметазон 4–8 мг перорально.
При низкоэметическом облучении (молочная железа, голова и шея, конечности, грудная клетка) может быть применен Эметрон перорально 8 мг в дни лучевой терапии.
Современная лечебная практика наряду с общими рекомендациями должна учитывать индивидуальные факторы риска острой и отложенной рвоты.
Факторы повышенного риска острой рвоты:
- плохой контроль рвоты при предыдущей химиотерапии
- женский пол
- малое употребление алкоголя
- молодой возраст.
Факторы повышенного риска отложенной рвоты: недостаточный контроль острой рвоты и все вышеназванные факторы риска острой рвоты.
Важно обратить внимание врачей на необходимость назначения противорвотных лекарств в соответствии с рекомендациями уже с первого курса химиотерапии. Несоблюдение этого принципа создает серьезные проблемы и существенно снижает эффективность антиэметиков в дальнейшем. Важную роль при этом играют возникающие у больного психологические проблемы.
Не менее важной проблемой является выбор лечебной тактики при недостаточном успехе противорвотной терапии. В таком случае при проведении следующего курса следует добавить метоклопрамид. Возможно увеличение дозы 5–НТ 3 антагониста и введение дополнительной дозы дексаметазона через 6–8 часов.
Задачей современной противорвотной терапии является полное предупреждение рвоты. Сегодня ондасентрон (Эметрон) и другие антагонисты 5–НТ 3 рецепторов (Китрил, Навобан) вносят значительный вклад в решение этой проблемы.
Литература:
1. Andrews PRL., Bhandri P. The 5–hydroxytryptamine receptor antagonists as antiemetics: Preclinical evaluation and mechanism of action. Eur J Cancer 1993, 29A: 11–16.
2. Andrews PRL., Bhandri P., Davey PT., et al. Are all 5–HT3 receptor antagonists the same? Eur J Cancer 1992, 28A (Suppl 1): 2–6.
3. Hesketh PJ., Gandara DR. Serotonin antagonists: A new class of antiemetic agents. J Natl Cancer Inst 1991, 83: 613–620.
4. Gralla R et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence–based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999, 17(9): 2971–2994.
5. Roila F et al. Antiemetic prescriptions in 77 Italian Oncological centers after MASCC consensus conference. Support Care Cancer 2000, 8: 241.
6. Antiemetic Subcommittee of t he Multinational Аssociation of Supportive Care of Cancer. Prevention of chemotherapy and radiotherapy–induced emesis: results of Pelugia consensus conference. Ann Oncol 1998, 9: 811–819.
7. Hesketh PJ., Kris MG., Grunberg SMN., et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997, 15: 103–109.
8. Gandara D. Progress in the control of acute and delayed emesis induced by cisplatin. Eur J Cancer 1991, 27(Suppl 1): 9–11.
9. Gralla RJ.Anti–emesis with cancer chemotherapy. Eur J Cancer 1997, 33(Suppl 4): 63–67.
10. Roila F., Tonato M., Cognetti F., et al. Prevention of cisplatin–induced emesis: a double–blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexametasone. J Clin Oncol 1991, 9: 674–678.
11. Kauzer L., Warr D., Hoskins P., et al. Effect of schedule and maintence on the antiemetic efficacy of indansetron combined with dexamatosone in acute and delated nausea and emesis in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: A phase III trail by the National Cancer Institute of Canada Clinica Trails Group. J Clin Oncol 1994, 12: 1050–1057.
12. Hesketh PJ. Harvey WH., Harker WG., et al. A randomized, double–blind comparison of intravenous ondansetron alone and in combination with intravenous dexametazone in the prevention on nausea and vomiting associated with high–dose cisplatin. J Clin Oncol 1994, 12: 596–600.
13. Jantunen IT., Muhonen TT., Kataja VV., et al. 5–HT3 receptor antagonists in the prophylaxis of acute vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy – a randomized study. Eur J Cancer 1993, 29F: 1669–1672.
14. Osoba D., Zee B., Pater J., et al. Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer. J Clin Oncol 1997, 15: 116–123.
15. Ossi M., Anderson E., Freeman A. 5–HT3 receptor antagonsts in the control of cisplatin–induced delayed emesis. Oncology 1996 53 (Suppl): 78–85.
16. Kris MG., Pisters KMW., Hinkley L. Delayed emesis following anticancer therapy. Support care Cancer 1994, 2: 297–300.
17. Kris MG., Gralla RJ., Clark RA., et al. Incidence, course and severity of delayed nausea and vomiting following the administration of high–dose cisplatin. J Clin Oncol. 1985, 3: 1379–1384.
18. Hainsworth JD. The use of odansetron in patients receiving multiple–day cisplatin regimens. Semin Oncol. 1992, 19: 48–52.
19. Spitzer TR., Bryson JC., Cirenza E., et al. Randomized double–blind, placebo–controlled evaluation of oral ondansetron in the prevention of nausea and vomiting associated with fractioned total–body irradiation. J Clin Oncol 1994, 12: 2432–2438.
20. Scrantino CW., Ornitz RD., Hoffman LG., et al. Radiation–induced emesis: effect of ondansetron. Semin Oncol 1992, 19:38–43.
21. Scrantino CW., Ornitz RD., Hoffman LG., et al. On the mechanism of radiation–induced emesis: The role of serotonin. Radiat Oncol Biol Phys. 1994, 30: 825–830.
22. Franzen L., Nyman J., Hagberg H., et al. A randomized placebo controlled study with ondansetron in patients undergoing fractionated radiotherapy. Ann Oncol 1996, 7:587–592.
Источник: Русский Медицинский Журнал
|
