|
|
страница |
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 0. Хабиб Х отя в США удалось снизить смертность от рака молочной железы (МЖ), заболеваемость неуклонно возрастает (на 3 - 4% в год на протяжении последнего десятилетия, в основном за счет ранней диагностики). Ежегодно диагностируется 182 000 новых случаев рака МЖ и 25 000 случаев рака протоков in situ. Однако эти цифры представляют собой лишь вершину айсберга канцерогенеза. По оценкам Vogel, в США диагноз подтвержденного биопсией пролиферативного заболевания МЖ ставиться 1,2 млн белых женщин, к которым ежегодно добавляется 10 тыс. новых больных. В 20% случаев пролиферации отмечается атипичная гиперплазия. Гипотетическая модель интраэпителиальной неоплазии выглядит следующим образом: локальная аберрантная пролиферация (гиперплазия) клеток эпителия протоков и долек МЖ -" возникновение клеточного полиморфизма, дезорганизованного роста и аномальных митозов (дисплазии) -" возникновение рака. Однако о последовательности событий, превращающих нормальные эпителиальные клетки в раковые, известно немного. Например, гистологическое подтверждение гиперплазии означает увеличение риска заболеть раком МЖ только в 1,6 раза на протяжении всей жизни, следовательно, у подавляющего большинства женщин аномальная пролиферация эпителия никогда не трансформируется в инвазивное заболевание.Канцерогенез Основой неоплазии являются мутагенез и митогенез. Химиопрофилактика (ХП) подразумевает воздействие химиопрепаратов до начала озлокачествления (инвазии сквозь основную эпителиальную мембрану) с целью предотвратить или замедлить канцерогенез. ХП - прямое вмешательство в канцерогенез, предупреждение повреждений ДНК свободными радикалами, подавление пролиферации эпителия, усиление дифференцировки эпителиальных клеток. Возможно, что для подавления канцерогенеза потребуется длительная ХП, следовательно, препараты должны быть малотоксичными. Химиопрепараты для профилактики рака Всеми признано, что эстрогены играют ключевую роль в развитии рака. По результатам ряда рандомизированных исследований (Европа, Америка), профилактические курсы нестероидного антиэстрогена цитрата тамоксифена (Тн) снижают риск развития вторичного рака в контралатеральной МЖ на 30 -50%. Кроме этого, лечение Тн в постменопаузе замедляет потерю минеральных солей в костях и снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Следует учитывать, что в связи с пролиферацией эндометрия риск развития рака увеличивается в 2,3 раза. Другие антиэстрогены Препараты трифенилэтилена -торемифен-цитрат и дролоксифен -обладают свойствами, сходными с таковыми Тн. Третий антиэстроген -ралоксифен, традиционно используемый для лечения остеопороза, не стимулирует пролиферацию эндометрия. В стадии ранней клинической разработки находится ряд других препаратов для ХП рака МЖ. Ретиноиды Из 4000 известных Rn на сегодняшний день изучено только несколько десятков. В эксперименте некоторые Rn высокоэффективны в отношении канцероген индуцированной карциномы МЖ. Rn прикрепляются к RAR и Rn Х-рецепторам, и эти комплексы работают как факторы транскрипции, связывась с Rn-чувствительными элементами множества генов-мишеней, одним из которых является TGF-b (анти-пролиферативная молекула для эпителия МЖ). Rn 4-гидроксифенил-ретинамид, или фенретинид, снижает уровень циркулирующих ICF-1 (потенциальных митогенов) в случае рака МЖ, а также индуцирует экспрессию RAR-b (предполагаемого рецептора фактора роста) и снижает экспрессию her-2/neu (предполагаемого гена-супрессора опухолей). Изофлавоноиды Изофлавоноид genistein является природным ингибитором тирозинкиназы и обнаруживается в больших количествах в соевых бобах и продуктах их переработки. Жители азиатских стран употребляют в 20 -30 раз больше соевых продуктов, чем американцы, и заболеваемость раком МЖ у них ниже. Сейчас проводятся испытания напитка на основе соевых белков. Исследования Исследования Тн в качестве профилактического средства проводятся в США (NSABP Р-1, 5-летнее; 16 тыс. участниц с вероятностью развития рака в ближайшие 5 лет 1,7 %; 20 мг Тн/плацебо в день с оценкой токсического воздействия, включая случаи развития рака эндометрия), Англии и Италии. Предметом ряда исследований являются предполагаемые СЦБ в эпителии и строме зоны риска и их связь с процессом инвазии. Предполагается изучить такие СЦБ, как цикличные маркеры (р53, bcl-2, циклин D1), рецепторы ретиноидной кислоты и клеточные связывающие протеины Rn-кислоты 1 и II, IGF и экспрессию рецепторного гена IGF. В III фазе клинических испытаний в Бостоне оценивают влияние b-каротина, витамина Е и аспирина на раковые поражения эпителия, особенно легких, МЖ и толстой кишки у женьщин-медиков в возрасте от 45 лет. В 5-летнем рандомизированном плацебо-контролированном исследовании в Италии (3000 человек) изучают воздействие фенретинида (200 мг в день) на неузловые формы рака МЖ, начальные результаты свидетельствуют о снижении заболеваемости первичным раком яичников. Изучение СЦБ Разработано 2 прототипа исследований. В первом варианте изучаются наличие и изменяемость таких СЦБ, как маркеры пролиферации (включая циклин D1), TGF-b, р53, эстрогена, рецепторов ретиноидной кислоты, сывороточных и тканевых метаболитов эстрогенов у женщин с высоким риском развития рака МЖ или карциномой дольки/протока в анамнезе до и после лечения Тн (20 мг в день в течение 2 лет) и фенретинидом (200 мг в течение 4 мес). СЦБ определяются в тканях МЖ, полученных с помощью аспирационных и стереотаксических корковых биопсий в начале, через 6 и 24 мес (исследование Зуевского и соавт., Национальный институт по изучению рака, США). В эксперименте Тн в сочетании с фенретинидом снижал повторную заболеваемость первичным раком (Ratko), нормализовывал концентрацию изоформы 1 TGF-P в эпителии МЖ (Butta), ретиноидная кислота способствовала нормализация изоформ 2 и 3 TGF-p (Click). Во втором варианте С1_1Б изучаются у больных дольковой карциномой in situ, лечение химиопрепаратами (2 - 4 нед) предваряет оперативное. CUB определяются в тканях МЖ до и после лечения, предоставляется возможность изучить модулирующее влияние химиопрофилактических средств на СЦБ на разных стадиях неоплазии. Изучается влияние Тн/фенретинида на TGF-b, пролиферативные маркеры, RAR, р53 и морфологию (Зуевский); воздействие Тн/фенретинида и их сочетания на морфологию (по данным магнитно-ядерного резонанса), генетическую нестабильность в хромосомах 7 и 17, ангиогенез, RAR (Dhingra и соавт., Онкологический центр Андерсон); влияние ингибитора орнитин-декарбоксилазы 2-дифлюороме-тилорнитина на уровень полиамина и морфологию (университет Алабамы); влияние Тн на атипическую гиперплазию (университет Юты). Литература: O'Shaughnessy JA. Chemoprevention of Breast Cancer. JAMA 1996;275:1349-53. Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
|||||