Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

    0. Хабиб
    О. Наbib

    Хотя в США удалось снизить смертность от рака молочной железы (МЖ), заболеваемость неуклонно возрастает (на 3 - 4% в год на протяжении последнего десятилетия, в основном за счет ранней диагностики). Ежегодно диагностируется 182 000 новых случаев рака МЖ и 25 000 случаев рака протоков in situ. Однако эти цифры представляют собой лишь вершину айсберга канцерогенеза. По оценкам Vogel, в США диагноз подтвержденного биопсией пролиферативного заболевания МЖ ставиться 1,2 млн белых женщин, к которым ежегодно добавляется 10 тыс. новых больных. В 20% случаев пролиферации отмечается атипичная гиперплазия. Гипотетическая модель интраэпителиальной неоплазии выглядит следующим образом: локальная аберрантная пролиферация (гиперплазия) клеток эпителия протоков и долек МЖ -" возникновение клеточного полиморфизма, дезорганизованного роста и аномальных митозов (дисплазии) -" возникновение рака. Однако о последовательности событий, превращающих нормальные эпителиальные клетки в раковые, известно немного. Например, гистологическое подтверждение гиперплазии означает увеличение риска заболеть раком МЖ только в 1,6 раза на протяжении всей жизни, следовательно, у подавляющего большинства женщин аномальная пролиферация эпителия никогда не трансформируется в инвазивное заболевание.

    Канцерогенез

    Основой неоплазии являются мутагенез и митогенез. Химиопрофилактика (ХП) подразумевает воздействие химиопрепаратов до начала озлокачествления (инвазии сквозь основную эпителиальную мембрану) с целью предотвратить или замедлить канцерогенез. ХП - прямое вмешательство в канцерогенез, предупреждение повреждений ДНК свободными радикалами, подавление пролиферации эпителия, усиление дифференцировки эпителиальных клеток. Возможно, что для подавления канцерогенеза потребуется длительная ХП, следовательно, препараты должны быть малотоксичными.
    Мишени для ХП определяют с учетом современных знаний. Так, в эксперименте установлено, что дифференцировка эпителия МЖ во время беременности и лактации, происшедшая до контакта с канцерогенами, играет защитную роль. Полагают, что высокая частота раковой трансформации в дольках на уровне терминальных отделов молочных протоков обусловлена усиленной пролиферацией эпителия. Поэтому препараты, снижающие пролиферацию эпителия, могут использоваться для ХП.
    В патогенезе рака участвуют эстрогены и прогестероны (как минимум, стимуляция пролиферации эпителия), наличие эпителиальных эстрогенорецепторов значительно увеличивает риск рака у женщин с доброкачественными новообразованиями. Предполагают, что риск развития рака определяется способом метаболизма эстрогенов (преобладает-1 6-ос-гидроксиляция эстрадиола).
    Полагают, что ретиноиды (Rn) способствуют дифференцировке и снижению пролиферации эпителия.

    Механизм стимуляции канцерогене-за в результате нарушения нормального Rn-пути метаболизма эстрогенов пока неизвестен. В пораженных раком эпителиальных клетках МЖ наблюдают утрату b-рецептора ретиноидной кислоты (RAR-b), в то время как в нормальных клетках этот рецептор очень широко представлен. Rn индуцируют экспрессию супрессора пролиферации эпителия - трансформирующего фактора роста (TGF-b) - в тканях МЖ. В малигнизированном эпителии рецепторы TGF-b II не обнаруживаются. Предполагают, что выключение нормальных эпителиальных клеток из-под регулирующего контроля Rn является одним из звеньев канцерогенеза. В случае развития рака МЖ наблюдают избыток или утрату генов, регулирующих клеточный цикл, например р53, erbB-2, циклинов, с-тус и инсулиноподобного фактора роста KIGF-I), Таким образом, в распоряжении ученых богатый выбор потенциальных молекулярных мишеней, на которые можно было бы направить "превентивные воздействия" в клинических испытаниях.

    Химиопрепараты для профилактики рака

    Всеми признано, что эстрогены играют ключевую роль в развитии рака. По результатам ряда рандомизированных исследований (Европа, Америка), профилактические курсы нестероидного антиэстрогена цитрата тамоксифена (Тн) снижают риск развития вторичного рака в контралатеральной МЖ на 30 -50%. Кроме этого, лечение Тн в постменопаузе замедляет потерю минеральных солей в костях и снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Следует учитывать, что в связи с пролиферацией эндометрия риск развития рака увеличивается в 2,3 раза.

    Другие антиэстрогены

    Препараты трифенилэтилена -торемифен-цитрат и дролоксифен -обладают свойствами, сходными с таковыми Тн. Третий антиэстроген -ралоксифен, традиционно используемый для лечения остеопороза, не стимулирует пролиферацию эндометрия. В стадии ранней клинической разработки находится ряд других препаратов для ХП рака МЖ.

    Ретиноиды

    Из 4000 известных Rn на сегодняшний день изучено только несколько десятков. В эксперименте некоторые Rn высокоэффективны в отношении канцероген индуцированной карциномы МЖ. Rn прикрепляются к RAR и Rn Х-рецепторам, и эти комплексы работают как факторы транскрипции, связывась с Rn-чувствительными элементами множества генов-мишеней, одним из которых является TGF-b (анти-пролиферативная молекула для эпителия МЖ). Rn 4-гидроксифенил-ретинамид, или фенретинид, снижает уровень циркулирующих ICF-1 (потенциальных митогенов) в случае рака МЖ, а также индуцирует экспрессию RAR-b (предполагаемого рецептора фактора роста) и снижает экспрессию her-2/neu (предполагаемого гена-супрессора опухолей).
    Дигидроэпиандростерон (ДЭ-АС). Активный адренокортикостероид, в эксперименте дает антипроли-феративный и антиопухолевый эффект. Ингибирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и пентозофосфатный путь, являющийся поставщиком никотинамидаденин-динуклеотид-фосфата (НАДФ) - ключевого редуктанта во многих биохимических реакциях, генерирующих бескислородные радикалы, которые непосредственно повреждают ДНК и косвенно стимулируют пролиферацию. ДЭАС способствует усиленной альвеолярно-дольковой дифференцировке, т.е. выполняет защитную роль.
    Монотерпены. Спирты лимонен и перилин являются основными компонентами многих растительных масел. При добавлении в пищу животных способствуют излечению рака МЖ. Монотерпены индуцируют выделение первой и второй фазы детоксикационных ферментов печени, селективно ингибируют изопрениляцию протеинов (мишенями измененных белков являются клеточные мембраны) и
    индуцируют выделение маннозо-С-фосфат/IGF-ll рецептора и TGF-b. В Великобритании начали клиническое испытание лимонена у раковых больных, а в США - испытание перилина.

    Изофлавоноиды

    Изофлавоноид genistein является природным ингибитором тирозинкиназы и обнаруживается в больших количествах в соевых бобах и продуктах их переработки. Жители азиатских стран употребляют в 20 -30 раз больше соевых продуктов, чем американцы, и заболеваемость раком МЖ у них ниже. Сейчас проводятся испытания напитка на основе соевых белков.
    Отбор больных для участия в исследованиях по профилактике рака. Для участия в исследованиях приглашаются женщины из группы риска: с отягощенным семейным анамнезом (рак МЖ и яичников у кровных родственников; риск заболевания 25%), с гистологически подтвержденной пролиферацией, носительницы мутантных генов BRCA-1 И BRCA-2 (риск развития рака 85%), при наличии высокой концентрации биомаркеров канцерогенеза (возможная корреляция высокой концентрации биомаркеров канцерогенеза - р53, рецептора эпидермального фактора роста, erbB-2, утраты RAR-
    b и других - со степенью риска развития рака изучается). Дольковая карцинома in situ тоже является маркером повышенного риска развития рака (25%).
    С целью предотвращения развитияя первичного рака в контралатеральной МЖ и рецидива в ипсилатеральной в исследования включают больных с неузловыми формами рака МЖ в анамнезе и небольшим (15%) риском рецидива. У таких больных ранние неопластические изменения в эпителии МЖ могут быть модулированы.
    Суррогатные целевые биомаркеры (СЦБ) неоплазии значительно упростят клинические испытания, на которые расходуются миллионы долларов, в которых участвуют тысячи пациентов в течение 5 - 10 лет. Задача ближайших 5 лет - выявление молекулярных изменений, коррелирующих с прогрессированием неоплазии и поддающихся коррекции с помощью средств ХП у женщин с генетически обусловленным высоким риском или пролиферацией эпителия. В идеальном случае СЦБ должны изменяться под воздействием средств ХП, а исходом должно быть снижение заболеваемости. Сокращение числа рецидивов аденоматозных полипов толстой кишки или повышение концентрации RAR-
    b в ответ на лечение лейкоплакии полости рта 13 цис-ре-тиноидной кислотой является примером применения СЦБ (модуляции пролиферативного процесса); увеличение карциномы in situ или пролиферация - примеры патологических СЦБ, которые еще предстоит изучить. Выявление повреждений ДНК и генетической нестабильности также поможет определить контингент женщин с высоким рискомразвития рака. Обнаружено, что у женщин из группы риска в аспира-ционной пробе чаще обнаруживаются дисплазия и высокое содержание р53. Таким образом, объектами модуляции в исследованиях средств ХП должны быть гены, протеины или процессы, аномально изменяющиеся в случае неоплазии. Например, в качестве СЦБ может быть использована маммографическая плотность тканей МЖ, изменяющаяся под воздействием гормональных препаратов. Достаточно чувствительными и "управляемыми" индикаторами являются маркеры пролиферации и гибели клеток МЖ, морфометрические параметры (компьютерная количественная клеточная морфометрия), маркеры дифференцировки клеток МЖ, маркеры TGF-b (рецепторы фактора роста) и RAR-b- являются индикаторами риска рака, так как сигнализируют о нарушении регуляторного цикла ретиноидной кислоты.

    Исследования

    Исследования Тн в качестве профилактического средства проводятся в США (NSABP Р-1, 5-летнее; 16 тыс. участниц с вероятностью развития рака в ближайшие 5 лет 1,7 %; 20 мг Тн/плацебо в день с оценкой токсического воздействия, включая случаи развития рака эндометрия), Англии и Италии. Предметом ряда исследований являются предполагаемые СЦБ в эпителии и строме зоны риска и их связь с процессом инвазии. Предполагается изучить такие СЦБ, как цикличные маркеры (р53, bcl-2, циклин D1), рецепторы ретиноидной кислоты и клеточные связывающие протеины Rn-кислоты 1 и II, IGF и экспрессию рецепторного гена IGF. В III фазе клинических испытаний в Бостоне оценивают влияние b-каротина, витамина Е и аспирина на раковые поражения эпителия, особенно легких, МЖ и толстой кишки у женьщин-медиков в возрасте от 45 лет. В 5-летнем рандомизированном плацебо-контролированном исследовании в Италии (3000 человек) изучают воздействие фенретинида (200 мг в день) на неузловые формы рака МЖ, начальные результаты свидетельствуют о снижении заболеваемости первичным раком яичников.

    Изучение СЦБ

    Разработано 2 прототипа исследований. В первом варианте изучаются наличие и изменяемость таких СЦБ, как маркеры пролиферации (включая циклин D1), TGF-b, р53, эстрогена, рецепторов ретиноидной кислоты, сывороточных и тканевых метаболитов эстрогенов у женщин с высоким риском развития рака МЖ или карциномой дольки/протока в анамнезе до и после лечения Тн (20 мг в день в течение 2 лет) и фенретинидом (200 мг в течение 4 мес). СЦБ определяются в тканях МЖ, полученных с помощью аспирационных и стереотаксических корковых биопсий в начале, через 6 и 24 мес (исследование Зуевского и соавт., Национальный институт по изучению рака, США). В эксперименте Тн в сочетании с фенретинидом снижал повторную заболеваемость первичным раком (Ratko), нормализовывал концентрацию изоформы 1 TGF-P в эпителии МЖ (Butta), ретиноидная кислота способствовала нормализация изоформ 2 и 3 TGF-p (Click). Во втором варианте С1_1Б изучаются у больных дольковой карциномой in situ, лечение химиопрепаратами (2 - 4 нед) предваряет оперативное. CUB определяются в тканях МЖ до и после лечения, предоставляется возможность изучить модулирующее влияние химиопрофилактических средств на СЦБ на разных стадиях неоплазии. Изучается влияние Тн/фенретинида на TGF-b, пролиферативные маркеры, RAR, р53 и морфологию (Зуевский); воздействие Тн/фенретинида и их сочетания на морфологию (по данным магнитно-ядерного резонанса), генетическую нестабильность в хромосомах 7 и 17, ангиогенез, RAR (Dhingra и соавт., Онкологический центр Андерсон); влияние ингибитора орнитин-декарбоксилазы 2-дифлюороме-тилорнитина на уровень полиамина и морфологию (университет Алабамы); влияние Тн на атипическую гиперплазию (университет Юты).
    В заключение можно сказать, что в ближайшее время медикам предстоит разобраться, все ли генетические изменения, наблюдаемые при неоплазии, специфически связаны с канцерогенезом, и поможет ли их коррекция снизить заболеваемость раком МЖ. СЦБ являются основным рычагом быстрого определения эффективности различных профилактических средств. Наиболее значимыми на текущий момент являются крупномасштабные исследования Тн и фенретинида. Результаты этих исследований будут широко внедрены в клиническую практику в ближайшие 5
    - 10 лет.

    Литература:

    O'Shaughnessy JA. Chemoprevention of Breast Cancer. JAMA 1996;275:1349-53.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.