|
|
страница |
Лечение гломерулонефрита у детей А.Н. Цыгин, Т.В. Сергеева Статья посвящена лечению одного из самых частых заболеваний почек у детей, приводящих к развитию хронической почечной недостаточности. The paper deals with the treatment of the most common renal childhood diseases resulting in chronic renal failure, discusses the problems associated with the use of immunosuppressive agents, corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors. А.Н. Цыгин, Т.В. Сергеева НИИ педиатрии РАМН, Москва С реди приобретенных заболеваний почек у детей гломерулонефрит (ГН) является вторым по распространенности после инфекции мочевыводящих путей. Вместе с тем в ряде возрастных групп ГН служит ведущей причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и инвалидизации больных. При всем многообразии клинических и морфологических форм ГН неоспоримой до недавнего времени считалась общность иммунопатологических механизмов его развития. Однако прогресс фундаментальной и клинической иммунологии и физиологии способствовал более глубокому пониманию патогенеза ГН и признанию различий, характерных для отдельных форм заболевания.Повышенный интерес клиницистов вызывают формы ГН, сопровождающиеся нефротическим синдромом (НС), в силу того, что к ним относится наибольшее число случаев прогрессирующего течения болезни, а также наибольшая тяжесть симптомов. Внедрение нефробиопсии Iversen и Brun в 1951 г. с последующим началом применения иммунофлюоресцентной (ИФ) и электронной микроскопии (ЭМ) послужило мощным стимулом изучения ГН и привело к появлению морфологических классификаций, позволивших выделить основные типы ГН в зависимости от патогенеза. На основании обнаружения иммунных депозитов в гломерулах с помощью ИФ и ЭМ можно выделить: 1. Неиммунокомплексные гломерулопатии, к которым относятся случаи идиопатического нефроза, морфологически представленного в виде: а) нефротического синдрома минимальных изменений (НСМИ); б) диффузной мезангиальной пролиферации (ДМП); в) фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), который некоторые авторы рассматривают как возможный исход первых двух вариантов. ФСГС может быть также вторичным морфологическим признаком других гломерулярных заболеваний: рефлюкс-нефропатии, артериальной гипертензии, гемолитико-уремического синдрома и др. 2. Иммунокомплексные гломерулопатии: а) диффузный пролиферативный эндокапиллярный ГН (аналог острого постинфекционного ГН), характеризующийся наличием субэпителиальных "горбиков", состоящих главным образом из СЗ фракции комплемента; б) мембранозная нефропатия – мембранозный ГН (МГН), при котором субэпителиальные депозиты IgG и гранулярные депозиты вдоль гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) не сопровождаются пролиферацией мезангиальных структур; в) мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН (МПГН, МКГН), подразделяемый на I тип с субэндотелиальными депозитами и интактной ГБМ, II тип, так называемая болезнь плотных депозитов, располагающихся внутри ГБМ, и III тип с трансмембранными депозитами. Все три типа сопровождаются мезангиальной пролиферацией. В отдельную форму выделяется экстракапиллярный пролиферативный ГН, характеризующийся развитием фиброзных, целлюлярных или смешанных пролиферативных изменений в капсуле Шумлянского – Боумена не менее чем в 50% клубочков. Капсулы при этом приобретают характерный вид полулуний. Развитие экстракапиллярных изменений возможно практически на фоне любых вариантов иммунокомплексного поражения клубочков [11]. В современной нефрологии установлено, что течение НС в первую очередь определяется его морфологическим субстратом. Вместе с тем внутри отдельных форм на течение и исход заболевания влияет выраженность отдельных клинических симптомов, в частности отечного, гематурического и гипертензионного. Исходя из этого, терапевтический подход строится на данных иммуноморфологического исследования, клинической картине и результатах предшествовавшего лечения. Тщательная оценка указанных факторов в совокупности с возможным риском побочных проявлений должна быть проведена до начала терапевтических мероприятий. Ниже будут рассмотрены современные представления о лечении ГН с НС в зависимости от его морфологического варианта. Нефротический синдром с минимальными изменениями НСМИ характеризуется чередованием рецидивов и ремиссий, а также высокой чувствительностью к кортикостероидной (КС) терапии. Достаточно часто ремиссии наступают спонтанно, но могут не развиться совсем. Клиническое течение НСМИ классифицируют в контексте реакции на КС терапию в стандартной дозировке преднизолона 2 мг/кг в сутки длительностью до 8 нед. Выделяют следующие варианты НСМИ: Дети, у которых НС персистирует по окончании 8-недельного курса КС терапии, считаются стероидрезистентными и в большинстве случаев нефробиопсия выявляет у них иные, не минимальные изменения. По данным ISKDC [17], 93% детей с НСМИ первично чувствительны к стероидам. По результатам 10-месячного наблюдения 38% из них не дают рецидивов, 19% являются с нечасторецидивирующими и 42% – часторецидивирующими. Из 7% первично резистентных 70% являются позднечувствительными и 30% – постоянно резистентными. Для взрослых характерен более медленный ответ на преднизолон, иногда затягивающийся на 16 – 20 нед. Больные, у которых первый рецидив происходит в течение 6 мес после первичного ответа, имеют тенденцию к частому рецидивированию в дальнейшем и требуют более интенсивной терапии, как, например, продолжения альтернирующего курса преднизолона до 6 мес, что приводит к урежению рецидивов. Однако это сопряжено с большей частотой побочных осложнений КС терапии. Дети с НСМИ, не ответившие на терапию преднизолоном по вышеприведенной схеме в течение 8 – 12 нед, могут ответить на более высокие дозы стероидов, в том числе на пульс-терапию метилпреднизолоном 30 мг/кг внутривенно или на присоединение алкилирующих агентов – циклофосфамина или хлорамбуцила (хлорбутина лейкерана).
Помимо альтернирующего режима продолжительной терапии преднизолоном существует так называемый интермиттирующий, заключающийся в приеме преднизолона в течение трех последующих дней каждой недели. Winden и соавт. (1990) [25] не нашли различий в продолжительности ремиссий у часторецидивирующих детей с НСМИ, получавших лечение по альтернирующей или интермиттирующей схеме, хотя первая представляется более физиологичной, исходя из фармакокинетики преднизолона. По данным C. Ponticelli (1991) [16], пульс-терапия МП при НСМИ у взрослых эффективна в 100% случаев, однако она может способствовать достижению, но не продлению ремиссии, так как у стероидзависимых больных рецидивы наступают в течение 3 – 4 нед после завершения пульс-терапии без поддерживающей дозы преднизолона. У больных с НСМИ рецидивы могут повторяться на протяжении многих лет после начала заболевания, однако с течением времени, обычно через 10 лет от начала, становятся реже. У некоторых больных после повторяющихся эпизодов рецидивов и ремиссий может исчезнуть чувствительность к КС терапии и развиться так называемая приобретенная резистентность, которая, по данным повторных нефробиопсий, может быть связана с развитием ФСГС. Вместе с тем часть больных с аналогичным патоморфозом продолжает отвечать на стероиды. Больные НСМИ, продолжающие рецидивировать несмотря на длительные повторные курсы КС терапии, представляют собой важную проблему из-за развития большого числа побочных явлений. К последним относятся пептические язвы, катаракты, остеопороз, асептический некроз головки бедренной кости, психозы, задержка роста, нерегулярность менструального цикла, артериальная гипертензия. Кушингоидный синдром, сопровождающийся характерным ожирением, лунообразным лицом, стриями, угревой сыпью, гипертрихозом, вызывает зачастую серьезные психоэмоциональные нарушения. Когда выраженность побочных проявлений не позволяет продолжать КС терапию в обычных дозах, возникает терапевтическая дилемма: прервать КС терапию, назначив симптоматическое лечение (диуретики, ограничение натрия и пр.) в расчете на спонтанную ремиссию, либо подключить к лечению цитотоксические препараты из группы алкилирующих агентов. Хлорамбуцил (ХБ) и циклофосфамид (ЦФ), применяемые в сочетании с преднизолоном, приводят к удлинению ремиссий у часторецидивирующих больных, а также способствуют превращению стероидрезистентных в стероидчувствительных [5, 14]. Обычная длительность лечения ЦФ (2 мг/кг в день) или ХБ (0,2 мг/кг в день) составляет 8 нед, однако у стероидзависимых больных лучшие результаты достигаются при 12-недельном курсе ЦФ. Большая длительность цитотоксической терапии нецелесообразна, так как увеличивает риск побочных осложнений. По данным длительных наблюдений, до 75% часторецидивирующих больных оставались в ремиссии до 1 года, а 50% – до 5 лет после сочетанной терапии стероидами и цитостатиками. Результат повторных курсов был аналогичным, однако проведение более чем двух курсов цитотоксической терапии при НСМИ не рекомендуется из-за кумулятивного эффекта. Применение алкилизирующих агентов показано у больных НСМИ только в тех случаях, когда дальнейшее лечение КС препаратами невозможно из-за осложнений терапии. Это связано с серьезностью потенциальных побочных действий цитостатиков, к которым относятся: повышение восприимчивости к вирусным и грибковым инфекциям, вплоть до фатальных эпизодов кори и дессиминированной ветряной оспы, депрессия кроветворения, гонадотоксичность. Последняя может быть обратимой, если длительность лечения не превышает 8 нед и кумулятивная доза не выходит за 150 мг/кг для ЦФ и 10 мг/кг для ХБ. Гонадотоксичный эффект более выражен у мужчин, тогда как у женщин с установившимися менструациями защитное действие могут оказывать оральные контрацептивы. Помимо этого среди побочных проявлений встречаются обратимая алопеция, связанные с приемом ХБ судороги, гипонатриемия, легочная токсичность, гепатотоксичность, повышенная чувствительность к ингибирующим холинэстеразу миорелаксантам, геморрагический цистит, для профилактики которого показан прием большого количества жидкости и неупотребление ЦФ в вечерние часы. Возможно онкогенное (лейкемия, рак мочевого пузыря, почки, кожи) и мутагенное действие цитостатиков. Сообщалось об успешном применении внутривенного введения циклофосфамида в высоких дозах 1 раз в месяц на протяжении полугода при стероидрезистентном НСМИ при небольшой частоте побочных проявлений [10]. Относительно недавно для лечения НСМИ стали применять циклоспорин А (ЦсА), который обладает иммуносупрессивным действием и широко используется при терапии отторжения в трансплантологии. Его назначают в дозе 5 – 6 мг/кг в день у стероидзависимых и стероидрезистентных больных в сочетании с небольшой дозой преднизолона (0,5 мг/кг через день). Наиболее эффективным лечение оказалось у стероидзависимых (до 71%), наименее – у стероидрезистентных с трансформацией в ФСГС (20%). Вместе с тем сравнительный анализ показал меньшую эффективность ЦсА по сравнению с ХБ [13]. Недостатком ЦсА является нефротоксичность, наиболее часто проявляющаяся у больных с исходным нарушением функции почек, и быстрое развитие рецидива НС после отмены препарата у большинства больных. В качестве побочных проявлений наблюдались также гингивальная гиперплазия и ряд других. Большинство авторов рекомендует использовать ЦсА под контролем его уровня в крови и проводить контрольную нефробиопсию через 6 мес лечения для определения нефротоксичного повреждения по тубулоинтерстициальному типу. Назначение ЦсА может быть оправдано в случае противопоказаний к стероидам и алкилирующим агентам при НСМИ или при их неэффективности. В аналогичной ситуации возможно применение неспецифического стимулятора Т-лимфоцитов левамизола, более успешно использовавшегося в дозе 2,5 мг/кг через день для поддержания ремиссии НСМИ без КС терапии. Применение левамизола у многих больных ограничивается достаточно часто развивающейся нейтропенией. Ограниченную эффективность имеет также использование гипоаллергенной диеты и гипосенсибилизирующих препаратов, внутривенное введение иммуноглобулина. Несмотря на определенные сложности терапии и рецидивирующее течение, в целом долгосрочный прогноз для больных НСМИ благоприятный, что стало возможным благодаря стероидам и антибиотикам, снизившим высокую частоту летальности от инфекций. По данным J.S. Cameron [7], 10-летняя выживаемость превышает 95%. Основными причинами летальности служат инфекции и сердечно-сосудистые заболевания (у взрослых), связанные с длительной персистенцией гиперлипидемии. Хроническая почечная недостаточность развивается редко. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Терапевтическая тактика при мезангиопролиферативном ГН (МезПГН) разработана в меньшей степени, чем при НСМИ. В отличие от последнего до 50% больных МезПГН, проявляющимся НС, оказываются резистентными к стандартной терапии преднизолоном. Прогностическим маркером стероидрезистентности при этом является наличие гематурии и выраженной мезангиальной пролиферации с депозитами IgM, часто осложняющейся фокальными и сегментарными склеротическими изменениями в гломерулах. Дискутабельным остается вопрос, следует ли относить стероидчувствительных больных к группе имеющих минимальные изменения с мезангиальной пролиферацией или выделять их в отдельную группу МезПГН. Тем не менее для больных с данным морфологическим вариантом, отвечающих на КС терапию, прогноз более благоприятен. Описаны также случаи спонтанных ремиссий с множественными рецидивами НС при МезПГН. Фокально-сегментарный гломерулосклероз По сравнению с НСМИ и МезПГН для ФСГС характерна высокая частота резистентности к преднизолону и цитотоксическим препаратам. В длительных наблюдениях за 75 детьми с ФСГС в течение 57 мес ХПН развилась у 21%, снижение СКФ отмечено у 23% и персистенция НС с нормальными ренальными функциями – у 3 1%.Только у 11% детей наблюдали полную ремиссию НС. Не обнаружено связи каких-либо морфологических или иммуногистологических особенностей с прогнозом у больных в данном исследовании. Спонтанные ремиссии редки. Применительно к стандартной КС терапии выделяют три основных варианта течения ФСГС: длительная ремиссия с отсутствием прогрессирования наблюдается у 20–35% больных, рецидивирующее течение с поздним развитием ХПН – у 10–15% и стероидрезистентное течение с прогрессированием заболевания до ХПН – у 50–70%. Скорость прогрессирования различна. По данным J.S. Cameron (1978) [9], 5- и 10-летняя выживаемость без потребности в диализе и трансплантации составляет соответственно 70 и 40%. Помимо резистентности к стероидам, неблагоприятный прогноз сочетается с длительной персистенцией НС, выраженной протеинурией и гиперлипидемией, приводящими к более быстрому склерозированию гломерул вследствие повреждающего воздействия на эндотелий клубочковых капилляров и опосредованной протеинурией гиперфильтрации. S.Roy и B. Stapleton (1987) [19] установили, что у детей с развернутым НС ХПН развивается в 2 раза чаще, чем при изолированной протеинурии, при отсутствии различий в исходных морфологических данных. Возврат ФСГС в почечный трансплантат отмечается в 30–40% случаев. Большинство детей и взрослых с ФСГС резистентны к стандартной 8-недельной терапии преднизолоном, однако, по мнению S. Korbet [15], продление КС терапии до 6 мес и более в дозе 1 мг/кг ежедневно может привести к более высокой (до 60%) частоте ремиссий. Следует отметить, что эти данные получены у взрослых, для которых отсутствует проблема задержки роста при длительном лечении КС. Также у взрослых получено учащение полных и частичных ремиссий НС на фоне длительной альтернирующей терапии преднизолоном по сравнению с группой получавших плацебо. Одновременно наблюдали замедление прогрессирования снижения ренальных функций. Лучшие результаты отмечены у больных с суперимпозицией ФСГС на минимальные изменения, но не на МезПГН. Применение на фоне преднизолона цитотоксических препаратов при стероидрезистентности не сопровождалось достаточным эффектом. Однако присоединение к данной схеме пульс-терапии МП принесло более оптимистические результаты. S. Mendoza и соавт. (1990) использовали схему, представленную в таблице. Лечение проводилось 23 детям с ФСГС и полным НС. Наблюдения в течение 46±5 мес принесли следующие результаты: у 12 детей развилась полная ремиссия, у 6 сохранялась небольшая или умеренная протеинурия, у 4 сохранялся НС. У всех этих детей сохранялся нормальный уровень СКФ. Нами были получены сходные результаты [3]. Применение ЦсА в дозе 4–7 мг/кг в день у стероидрезистентных или часторецидивирующих детей с ФСГС в сочетании с 0.5 мг/кг преднизолона в альтернирующем режиме способствовало достижению ремиссии у 25–40% больных [13]. Часть стероидрезистентных больных в результате лечения ЦсА перешли в разряд стероидчувствительных. К сожалению, у подавляющего большинства больных отмена ЦсА сопровождалась быстрым рецидивом НС. Использование антикоагулянтной и антиагрегантной терапии может оказывать положительный эффект при ФСГС. В частности, изолированное применение дипиридамола приводило к снижению протеинурии. Вместе с тем сведений о результатах контролируемых исследований по данным группам лекарств не имеется. Мембранозный гломерулонефрит МГН, как было сказано, гораздо чаще встречается у взрослых, чем у детей. В силу этого данные о лечении и исходе МГН у детей малочисленны. Адекватная оценка различных видов терапии при МГН у детей затруднена в силу того, что высокая частота спонтанных ремиссий не позволяет определить связь клинического улучшения с проводимым лечением [6]. Менее 5% детей с МГН прогрессируют до стадии ХПН в течение 5 лет от начала заболевания, а 10-летняя выживаемость превышает 70%. У большинства детей в 5-летний период от начала болезни наступает полная ремиссия протеинурии (часто спонтанная). Исходя из этого, многие авторы не рекомендуют проводить детям с МГН иммуносупрессивную терапию в расчете на спонтанное выздоровление. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит МКГН у детей и взрослых отличается прогрессирующим течением и в большинстве случаев отсутствием эффекта на стандартную КС терапию [24]. Неблагоприятными прогностическими признаками являются снижение СКФ и артериальная гипертензия в дебюте заболевания, персистенция НС и наличие экстракапиллярных изменений. Менее благоприятен прогноз при II типе МКГН. Литература: 1. Ратнер М.Я., Серов В.В., Варшавский В.А. и соавт. Катамнестическая оценка эффективности комплексной патогенетичеcкой терапии больных с различными клинико-морфологичеcкими вариантами хронического гломерулонефрита. // Тер. Архив. – 1990. – №6. – С. 42–45. 3. Цыгин А.Н., Сторожевых Т.П., Гозалишвили Т.В., Сергеева Т.В. и соавт. Пульс-терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. // Педиатрия. – 1995. – №5. – С. 27–29. 4. Bergstein JM, Andreoli SP. Response of type I membranoproliferative glomeulonephritis to pulse methylprednisolone and alternate day prednisone therapy. Pediatric Nephrology 1995;9:268–71. 5. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 1991;35(Suppl.1):8–15. 6. Cameron JS. Membranous nephropathy in childhood and its treatment. Pediatr Nephrology 1990;4:193–8.
Источник: Русский Медицинский Журнал |
|
|||||||||||||||||||||||||||||