Селективная иммунодепрессивная терапия ревматоидного артрита: препарат циклоспорин А
SELECTIVE IMMUNOSUPPRESSIVE THERAPY FOR RHEUMATOID ARTRITIS: CICLOSPORIN A

Prof. Ya. Sigidin Head, Center for Testing Antirheumatic Agents, Institute of Rheumatology (Director, Prof. V.A. Nasonova, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Иммунодепрессивная терапия играет важную роль в общей системе лечения ревматоидного артрита (РА). Современные иммунодепрессивные препараты - как антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующие (циклофосфамид, хлорбутин) – широко применяются при наиболее серьезных формах РА, плохо поддающихся обычной базисной терапии. В первую очередь это относится к системным вариантам болезни, протекающим с лихорадкой, ревматоидными узелками, симптомами ревматоидного васкулита и гормонозависимостью. Однако, оказывая бесспорное лечебное действие, классические иммунодепрессанты нередко дают клинически значимые побочные эффекты. Это объясняется прежде всего тем, что их тормозящее влияние на клетки иммунокомпетентной системы является частным проявлением их общего цитостатического действия. Они неспецифически подавляют развитие многих быстропролиферирующих клеток, что может приводить к угнетению функции костного мозга, возникновению интеркуррентных инфекций, нарушениям менструального цикла и сперматогенеза, хромосомным аберрациям и тератогенности. Этим препаратам, за исключением метотрексата, свойствен также некоторый потенциальный риск канцерогенности. Кроме того, существует немало больных, у которых перечисленные иммунодепрессанты оказываются неэффективными. Все изложенное делает понятным стремление исследователей ввести в клиническую практику иммунодепрессанты селективного действия, которые избирательно угнетали бы только некоторые частные звенья собственно иммунных реакций, не влияя отрицательно на клетки других органов и тканей. Циклоспорин А (ЦсА) может считаться первым из селективных иммунодепрессантов, нашедшим широкое применение в медицине, в том числе в ревматологии.
ЦсА представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, впервые выделенный из грибков Tolypocladium intlatum. Механизм действия ЦсА исследовался очень активно, но до конца не выяснен. Большинство авторов считают, что главным в эффекте этого препарата является торможение активации Т-лимфоцитов, возникающей в результате контакта с антигеном. Полагают, что после соединения ЦсА с рядом цитоплазматических, митохондриальных и ядерных белков образуется сложный биохимический комплекс, который тормозит экспрессию генов, ответственных как за раннюю активацию Т-лимфоцитов (в частности, гена с-myc), так и за синтез ими ряда цитокинов. В результате снижается продукция интерлейкинов 2, 3 и 4 и g-интерферона [1, 2], что приводит к угнетению иммунной реакции и соответственно к торможению воспаления, вызванного ею.
Селективность действия ЦсА проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами. Так, продукция гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении ЦсА.
Имеются сообщения о возможном прямом влиянии ЦсА на макрофаги, В-клетки, базофилы, клетки кости и хряща [1], но в этих случаях использовались более высокие дозы препарата, чем применяемые в клинической практике. Очень интересны данные о тормозящем действии некоторых аналогов ЦсА на клеточной мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность (особенно по отношению к противоопухолевым препаратам).
Установление специфических иммунодепрессивных свойств ЦсА прежде всего привело к его широкому использованию в трансплантологии, где этот препарат во многом обеспечил значительный прогресс в ведении больных с пересаженными органами [2]. В последующем сферу применения ЦсА заметно расширили; с разной степенью эффективности его использовали для лечения ряда заболеваний, в патогенезе которых предполагается участие аутоиммунных звеньев. К ним относятся, в частности, дерматомиозит и полимиозит, рассеянный склероз, сахарный диабет, идиопатический нефротический синдром, болезнь Крона, изолированный увеит, первичный билиарный цирроз печени, миелодиспластический синдром [2]. Положительный эффект был получен при назначении ЦсА больным псориазом и псориатическим артритом. Интересно, что для лечения кожного псориаза препарат применяли также местно. Попытки использования ЦсА при системной склеродермии и системной красной волчанке не дали пока отчетливых результатов.
Наиболее широко за пределами трансплантологии ЦсА применяется в настоящее время для лечения РА. Эффективность препарата при данном заболевании была показана на тысячах пациентов, в том числе в условиях длительных двойных слепых испытаний [3 – 5]. Важной предпосылкой для продолжительного успешного назначения циклоспорина больным РА оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых доз. Так, van Rijthоven et al. в 1986 г. отметили явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелым РА ЦсА в суточной дозе 10 мг/кг, но токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. эти же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг, а Gugwell в 1990 г. получил хорошие результаты при назначении 2,5 мг/кг. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости [6].
Применение меньших доз (в частности, I мг/кг в день) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.
ЦсА выпускается в виде раствора или капсул для приема внутрь или в виде раствора для внутривенного введения. Для лечения РА препарат применялся только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема – утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения – 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, и поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться (до 20 ч). Из желудочно-кишечного тракта ЦсА всасывается медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями. За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма ЦсА под названием “Реанал”, также для приема внутрь (в тех же дозах), но с более полным и быстрым всасыванием. Реанал обладает лучшей биодоступностью, и после его назначения максимальная концентрация препарата в крови достигается раньше и бывает более высокой. Необходимо иметь в виду, что ЦсА для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь - эта лекарственная форма не всасывается из пищеварительного тракта.
Несмотря на большое количество работ, посвященных ЦсА, его место в терапии РА пока окончательно не определено. Большинство авторов испытывали препарат на больных, резистентных к общепризнанным базисным антиревматоидным препаратам. У значительного процента таких пациентов удавалось достичь заметного клинического улучшения; лабораторные показатели, особенно СОЭ, обычно изменялись меньше [5]. В части подобных случаев удавалось уменьшить дозы противовоспалительных препаратов.
В связи с этим наиболее бесспорным показанием для назначения ЦсА больным РА является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Важно иметь в виду тот факт, что ЦсА оказался эффективным при лечении как тяжелых суставных форм РА, так и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. В этом отношении препарат не уступал таким признанным цитостатическим иммунодепрессантам, как метотрексат и азатиоприн. У отдельных пациентов, ранее резистентных к назначению данных антиметаболитов, ЦсА вызывал заметное клиническое улучшение [6].
Недавно отчетливо наметилась тенденция к применению ЦсА в ранней стадии РА [5, 7]. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов на начальных этапах РА. Поэтому назначение в подобных обстоятельствах именно ЦсА, наиболее целенаправленно подавляющего функцию этих клеток, можно считать оправданным. Однако необходимо иметь в виду, что практический опыт использования ЦсА в ревматологии по сравнению с другими базисными препаратами пока еще весьма мал. Поэтому его применение у больных с начальными стадиями РА в принципе следует считать одной из фаз клинического изучения.
Это связано главным образом с тем, что отдаленная потенциальная токсичность препарата при РА (в частности, риск развития онкологических заболеваний) не может считаться окончательно выясненной.
Проводя терапию ЦсА, следует учитывать, что этот препарат полностью соответствует клиническим критериям базисного антиревматоидного средства: он является иммунотропным препаратом (т.е. действует на патогенетические стадии, предшествующие развитому воспалению); его лечебный эффект развивается медленно и оказывается более выраженным по сравнению с таковым при использовании неспецифических противовоспалительных препаратов, дозу которых на фоне назначения ЦсА иногда удается уменьшить; ряд авторов отмечали торможение рентгенологического прогрессирования РА [1, 2, 6, 7 – 8]. Торможение анатомического прогрессирования артрита у больных РА хорошо согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения ЦсА.
Клиническое улучшение разной степени в результате назначения ЦсА достигается приблизительно у 2/3 больных РА. Очень важно, что это улучшение становится отчетливым, как правило, к концу 3-го месяца непрерывной терапии, хотя некоторые положительные симптомы могут отмечаться и несколько ранее – через 1,5 – 2 мес.
Это обстоятельство существенно влияет на изменения доз препарата в процессе лечения. Большинство современных авторов единодушны в том, что терапию следует начинать с суточных доз 2,5 – 3,5 мг на 1 кг массы тела пациента, т. е. обычно со 150 – 200 мг в день. В то же время популярную рекомендацию увеличивать эту дозу в случае ее неэффективности уже через 4 – 8 нед на 0,5 – 1 мг/кг и продолжать ее аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг [7] нельзя считать обоснованной. Как уже указывалось, реальные результаты назначения ЦсА можно ожидать только после 3 мес применения и увеличивать дозу ранее этого срока нецелесообразно. Отдельные исследователи отмечали лучший результат даже через 6 мес непрерывного лечения [8]. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно увеличивает вероятность побочных действий. Поэтому нам представляется наиболее рациональным использовать практически в качестве начальной суточной дозы ЦсА при РА 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5 – 4 мес. Если за этот период положительный эффект полностью будет отсутствовать, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выраженность его недостаточна, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг в сутки на следующие 2 – 2,5 мес, т. е. до общей длительности лечения 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию ЦсА бесполезно.
В ревматологии пока не накоплено достаточно данных о длительности сохранения лечебного эффекта ЦсА у больных РА. В ряде работ указывается, что клиническое улучшение на фоне продолжающегося назначения препарата поддерживалось в течение 2 лет.
В соответствии со все более развивающейся в последние годы тенденцией к одновременному применению двух (и даже более) базисных препаратов в нескольких работах были проанализированы результаты комбинированного использования ЦсА. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления ЦсА к ранее недостаточно эффективным метотрексату [3], хлорохину [4, 5], препаратам золота [3]. Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами, в их числе: истинный синергизм, простое суммирование эффекта, уменьшение выделения ранее назначенных препаратов почками и увеличение в крови их концентрации, торможение гена лекарственной резистентности.
Некоторые варианты РА, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут существенно влиять на возможность назначения ЦсА. Так, например, при синдроме Фелти применение препарата вполне оправданно. При наличии признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, ЦсА противопоказан в связи с потенциальной нефротоксичностью. Использование этого препарата у больных РА с синдромом Шегрена уменьшало проявления артрита, но не обнаруживало влияния на симптомы сухого синдрома как такового.
Переносимость ЦсА стала относительно удовлетворительной только после отказа от применявшихся ранее больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5 – 3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных проявлений. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен, неврологические расстройства (головная боль, парестезии или гиперестезии), повышение сывороточного уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются гипертония и нарушения почечной функции. В части случаев гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз b-блокаторов или нифедипина. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что ЦсА нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных отмечались необратимые морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстицильный фиброз. В процессе лечения ЦсА рекомендуется регулярно следить за уровнем креатинина – сначала через 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повысился боле чем на 30% от исходной величины, дозу препарата уменьшают, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т. е. более 30% от исходного) препарат отменяют. Если же уровень креатинина снизился ниже этой допустимой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатинемии.

1. Russel G. Ciclosporin (Sandimmun): mechanism of action. Sandorama Special 1993;2:12-20.
2. Thomson A. (ed.). Ciclosporin. Mode of action and clinical application. Kluwer, Dordrecht, 1989.
3. Bensen W., et al. Combination therapy of ciclosporin with methotrexate and gold in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1994;21:2034-8.
4. Dijkmans B., et al. Chloroquine combined with ciclosporin in RA: more than addition of 2 drugs alone. J. Rheumatol., 1996;44:61-3.
5. Landewe R., et al. A randomized, double-blind, 24-week controlled study of low dose ciclosporin versus chloroquine for early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1992;19:1353.
6. Сигидин Я.А., Усова С.Б. Циклоспорин в терапии ревматоидного артрита. Клин. фармакол. терапия, 1994;4:26-8.
7. An International Consensus Report: The use of Ciclosporin A in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993;1:1-3.
8. Rauova L., et al. Cellular and humoral immunity in patients with rheumatoid arthritis treated with consupren. Rheumatol. in Europe, 1995;3:233.