Лечение ГК часто приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций (см. табл. 1). По неясным причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза. Частота и выраженность побочных реакций увеличивается при гипоальбуминемии.
Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны с фармакологическими эффектами этих препаратов. К ним относятся клинические проявления, характерные для синдрома Кушинга, подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, угнетение нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательный азотистый баланс. При этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается от спонтанного синдрома Кушинга. В частности, при спонтанном синдроме Кушинга практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК. В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла, гирсутитизм и вирилизация, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в результате гиперплазии надпочечников происходит увеличение синтеза этого гормона. Поэтому при ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов.
ГК-индуцированный остеопороз рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий ГК-терапии. Связь между повышением хрупкости костей и нарушением функции надпочечников впервые описал в 1932 г. Кушинг, который на аутопсии обнаружил остеопению позвоночника у 6 из 8 больных, погибших от "неясного полигландулярного синдрома". В дальнейшем этот синдром был назван его именем. Практически сразу после внедрения в клиническую практику кортизона в 1949 г. было обнаружено, что экзогенный гиперкортицизм также ассоциируется с выраженной потерей костной массы. Развитие переломов было впервые зарегистрировано в 1950 г. у 2 пожилых больных, получавших ГК по поводу РА. В настоящее время убедительно доказано, что длительная экспозиция ГК (как экзогенной, так и эндогенной природы) в фармакологических (супра-физиологических) дозах может вызывать потерю костной массы и увеличивать риск переломов костей скелета. Поскольку у больных, леченных ГК, переломы развиваются при более высокой МПК, чем при инволюционном остеопорозе, предполагают, что ГК вызывают не только количественные, но и качественные изменения костной ткани.

Еще в ранних исследованиях было показано, что одной из возможных причин, определяющих развитие ГК-индуцированного остеопороза, является снижение кишечной абсорбции кальция. Это косвенно подтверждается данными о том, что у больных, у которых на фоне лечения ГК развился перелом позвоночника, уровень абсорбции кальция существенно ниже, чем у больных, леченных ГК, но без переломов тел позвонков. При этом снижение абсорбции кальция выявляется уже в течение первых недель от начала ГК-терапии и, вероятно, зависит от дозы ГК. Необходимо иметь в виду, что ГК ингибируют только активную кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм больных, леченных ГК. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГК-терапии может иметь особенно важное значение в развитии остеопороза при ограничении поступления кальция с пищей. Возможные механизмы ГК-опосредованной ингибиции абсорбции кальция до конца не ясны. Определенную роль может играть нарушение метаболизма витамина D. Так, имеются данные о том, что на фоне лечения ГК наблюдается снижение синтеза и метаболизма 1,25 (OH)₂D₃. In vitro дексаметазон на 70% снижает число рецепторов для витамина D и зависимым от дозы образом подавляет образование иРНК витамина D. Однако некоторые исследователи не выявили существенных изменений концентрации витамина D в сыворотках больных, леченных ГК. Кроме того, введение l,25(OH)₂D₃ не приводит к полной нормализации всасывания кальция. ГК усиливают почечную экскрецию и ослабляют канальциевую реабсорцию фосфора и кальция. Последнее также способствует снижению абсорбции кальция в кишечнике. Например, показано, что прием 40 мг преднизолона в течение 5 дней приводит к двукратному увеличению экскреции кальция с мочой. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного гиперпаратиреоза, описанного у некоторых больных, длительно леченных ГК .
Кроме того, предполагается, что ГК могут повышать чувствительность ОБ к воздействию ПТГ.
Таблица 1. Побочные эффекты ГК-терапии

По данным экспериментальных исследований, ГК в физиологических концентрациях стимулируют, а в супрафизиологических концентрациях оказывают прямое рецепторзависимое ингибирующее влияние на функциональную активность ОБ и дифференцировку предшественников ОБ. Например, in vitro ГК ингибируют иРНК, кодирующую синтез ОКЦ ОБ, а на фоне лечения ГК зарегистрировано снижение уровня сывороточного ОКЦ. Молекулярный механизм действия ГК на ОБ ассоциируется с подавлением экспрессии c-fos онкогена и активацией гена опухолевой супрессии р-53. Недавно было показано, что ГК подавляют экспрессию b₁-интегрина на мембране ОБ, что в свою очередь приводит к снижению способности ОБ прикрепляться к белкам костного матрикса, ослаблению минерализации и, вероятно, к снижению синтеза коллагена типа 1. Кроме того, имеются данные о способности ГК влиять на активность и образование ОК. Так, например, обнаружено, что ГК могут усиливать активность зрелых ОК, но ингибируют образование новых OK. В других исследованиях in vitro было показано, что ГК снижают активность ОК в культуре, и этот эффект, вероятно, определяется способностью ГК индуцировать апоптоз этих клеток.

Хорошо известно, что ГК подавляют продукцию ПГЕ₂, который обладает способностью стимулировать синтез коллагена и неколлагеновых белков костными клетками, ИПФР-1 и ИПРФ-1-связывающего белка, активирующих синтез коллагена типа 1 и пролиферацию ОБ.
Еще один потенциальный механизм остеопоретического действия ГК определяется их влиянием на синтез половых гормонов. Установлено, что лечение ГК ассоциируется со снижением концентрации эстрадиола, Е2 тестостерона, ЛГ, ФСГ, что склонны связывать с подавлением синтеза кортикотропина и ГТГ. Лечение низкими дозами ГК ассоциируется со снижением концентрации тестостерона у мужчин с РА. В свою очередь дефицит этих гормонов, обладающих анаболической активностью, создает предпосылки для развития остеопороза.
Таблица 3. Результаты исследований эффективности различных методов профилактики и лечения ГК-индуцированного остеопороза

Таким образом, ГК обладают способностью влиять на различные механизмы кальциевого гемостаза и ремоделирования костной ткани. По данным гистоморфометрических и экспериментальных исследований, при ГК-остеопорозе процессы резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани, но в большей степени связаны с подавлением функции ОБ, чем с усилением активности ОК. Хотя ГК в ряде случаев оказывают определенное "антиостеопоретическое" действие, в первую очередь при воспалительных заболеваниях, в целом на фоне длительного лечения ГК (особенно при использовании высоких доз) превалируют системные эффекты ГК, отрицательно влияющие на процессы ремоделирования костной ткани, что создает предпосылки для развития и прогрессирования остеопороза.

Негативное влияние ГК на МПК по мере увеличения длительности терапии носит нелинейный характер. На фоне приема высоких доз ГК (более 20 мг/сут) потеря костной массы быстрее всего развивается в поясничном отделе позвоночника (20 - 30%) в первые 6 - 12 мес терапии, а затем замедляется и выходит на плато на относительно низком уровне (3,5%). Например, в процессе динамического исследования МПК у больных, принимающих преднизолон для подавления отторжения пересаженных сердца или легких, было установлено, что наиболее существенное снижение МПК (7,9% ) в поясничном отделе позвоночника имело место в течение первых 12 мес лечения. В течение 2-го года потеря костной массы замедлялась, а к концу 3-го года у 76% больных отмечено определенное увеличение МПК, несмотря на продолжающееся лечение преднизолоном (средняя доза 12,4 мг/сут) и циклоспорином А (100 мг/сут). По данным гистоморфометрических исследований у больных, леченных преднизолоном в дозе 10 - 25 мг/сут в течение 5 - 7 мес наблюдается уменьшение объема костной ткани в гребне подвздошной кости на 27,1%, однако при повторной биопсии (через 19 мес) дальнейшего уменьшения костного объема не отмечено.
Общепринятой является точка зрения о том, что ГК-индуцированная потеря костной массы нарастает по мере увеличения дозы ГК. Однако остается не ясным, существует ли относительно безопасная доза ГК. Это особенно актуально в свете представленных в главе 9 данных о потенциально протективном эффекте низких доз ГК при РА, позволяющих контролировать активность воспалительного процесса. В недавних исследованиях было показано, что эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м2, что примерно соответствует дозе экзогенно вводимого гидрокортизона 20 мг/сут у мужчин и 15 мг/сут у женщин. Если принять во внимание, что относительная активность гидрокортизона по отношению к преднизолону составляет 1:4, то физиологическая доза преднизолона не должна превышать 3,75 мг/сут у женщин и 5 мг/сут у мужчин.
Важно иметь в виду, что ГК-индуцированная потеря костной массы обратима. Об этом свидетельствует нормализация костной массы у успешно леченных больных с синдромом Кушинга и у больных РА, прекративших прием ГК.
Снижение костной массы при ГК-остеопорозе происходит неравномерно в различных участках скелета. Так, например, у больных с эндогенным гиперкортицизмом изменение МПК было в поясничном отделе позвоночника -1,94%, в дистальном участке лучевой кости -0,33%, а в средней части лучевой кости +0,29%. В целом потеря костной массы более активно протекает в трабекулярных костях, чем кортикальных. По мнению ряда авторов, в шейке бедра снижение МПК может быть так же выражено, как и в трабекулярных костях. В то же время, по данным эпидемиологических исследований, частота переломов шейки бедра у больных с ГК-остеопорозом ниже, чем частота переломов позвоночника.
Остается не ясным, какие группы больных имеют наибольший риск развития ГК-остеопороза. Имеются данные об увеличении риска ГК-остеопороза у детей, особенно у девочек, у женщин в пременопаузе, в постменопаузе или у мужчин. Имеются данные о том, что среди больных различными ревматическими заболеваниями частота переломов существенно выше у лиц старше 50 лет и у женщин в постменопаузе, а наиболее важным фактором, определяющим выраженность остеопении является доза ГК. Так, у больных, получивших более 30 мг/сут преднизолона, зарегистрирована наиболее высокая частота переломов (53%) и остеопении (78%).
Истинная распространенность остеопороза и переломов костей скелета у больных, которым проводилось лечение ГК, неизвестна. Предполагается, что развитие остеопороза наблюдается у 30 - 50% больных, леченных ГК, что соответствует частоте остеопороза у пациентов с болезнью Кушинга. Данные литературы, касающиеся частоты переломов костей скелета суммированы в таблице 2.

Несмотря на существование большого числа методов профилактики и лечения ГК-остеопороза и конкретных рекомендаций для больных, леченных ГК, оптимальные подходы требуют дальнейшего совершенствования.
Очевидно, что профилактика ГК-индуцированного остеопороза облегчается при использовании низких доз ГК и у больных без факторов риска остеопороза. Необходимо иметь в виду, что лечение ГК в альтернирующем режиме хотя и позволяет уменьшить выраженность супрессии оси гипотоламус-гипофиз-надпочечник, но не предохраняет больных от потери костной массы.
Как уже отмечалось, наиболее быстрая потеря костной массы на фоне лечения ГК развивается в течение первых 6 - 12 месяцев от начала лечения. Поэтому профилактику ГК-индуцированного остеопороза следует начинать как можно раньше. К сожалению, врачи недостаточно информированы о потенциальной опасности ГК-остеопороза и по оценке английских исследователей раннюю профилактику остеопороза проводят не более 6% врачей общей практики.
Важное значение имеют общие рекомендации о необходимости адекватной физической активности и инсоляции, которые способствуют улучшению кровоснабжения тканей и эндогенной продукции витамина D, отказ от курения и приема алкоголя, сбалансированное питание с использованием продуктов с высоким содержанием кальция.
Определенные надежды возлагаются на препарат дефлазакорт - синтетический кортикостероид, являющийся производным преднизолона, который рассматривается как представитель третьего поколения ГК. Пониженная жирорастворимость обусловливает способность дефлазакорта оказывать более выраженное действие на иммунокомпетентные клетки, чем на клетки других тканей. Эквивалентная преднизолону терапевтическая доза препарата варьирует от 0,66:1 до 1:1. В клинических исследованиях было показано, что терапевтическая эффективность дефлазакорта у больных РА, ревматической полимиалгией и другими хроническими воспалительными заболеваниями сходна с таковой преднизона.
Таблица 4. Рекомендации по ведению больных, леченных глюкокортикоидами с нетравматическими переломами

Предполагается, что дефлазакорт, не уступая преднизолону по противовоспалительной активности, в меньшей степени влияет на МПК. С. Genari et al. (1985) сравнили влияние преднизолона (5,5 мг/сут) и дефлазакорта (средняя доза 6,6 мг/сут) на МПК у 31 больного РА или легочным саркоидозом. Длительность лечения составила 12 мес, а оценку МПК проводили с помощью ДФА через 3, 6, 9 и 12 мес. Регрессионный анализ полученных результатов показал, что потеря костной массы значительно выше у больных, леченных преднизолоном, чем дефлазакортом. О. Messina et al. (1992) провели одногодичное двойное слепое контролируемое испытание дефлазакорта (12 мг/сут) в сравнении с преднизолоном (10 мг/сут) у 16 женщин с РА в пременопаузе. Отмечено, что у больных, леченных как дефлазакортом, так и преднизолоном, не наблюдалось существенных изменений МПК в поясничном отделе позвоночника (по данным ДРА), в то время как МПК шейки бедра увеличилась у больных, леченных дефлазакортом, и снизилась у больных, получавших преднизолон. С. Montecucco et al. провели сравнительное исследование с участием женщин с РА в постменопаузе, разделенных на 3 группы: 16 - получали дефлазакорт (средняя доза 9 мг/ сут), 16 - преднизолон (6,6 мг/сут), 16 - НПВП. Контрольную группу составили 16 здоровых женщин того же возраста. Установлено, что МПК поясничного отдела позвоночника у больных, принимавших преднизолон, была ниже, чем у больных, получавших дефлазакорт. У последних МПК была такой же, как и у больных, леченных только НПВП, но ниже, чем в контрольной группе. По данным J. Loftus et al. (1991), дефлазакорт обладает сходной с преднизолоном противовоспалительной активностью при ЮРА, но в значительно меньшей степени влияет на МПК поясничного отдела позвоночника, однако, по данным М. Krogsgaard et al. (1996), которые провели двойное слепое контролируемое исследование влияния дефлазакорта и преднизолона на МПК у больных ревматической полимиалгией, через 3 мес лечения потеря костной массы была более существенна у больных, леченных дефлазакортом, чем у больных, получавших преднизолон, а через 6 и 12 мес различия между группами отсутствовали.
Таким образом, возможность использования дефлазакорта в качестве альтернативы другим ГК требует дальнейшего изучения.
Результаты наиболее существенных исследований, касающихся лечения ГК-остеопороза суммированы в таблице 3.
Подход к профилактике ГК-индуцированного остеопороза связан с уменьшением выведения кальция из организма. Это достигается посредством как усиления абсорбции кальция в кишечнике, так и уменьшения его экскреции с мочой. Во-первых, целесообразно ограничение приема хлористого натрия, поскольку он подавляет кишечную абсорбцию кальция, во-вторых, необходимо назначить препараты кальция, монотерапия которыми подавляет костную резорбцию и снижает потерю костной массы у больных, леченных ГК. Препараты кальция (600 - 1000 мг) следует назначать непосредственно перед сном. Это связано с существованием суточных ритмов потери костной массы, которая начинается во второй половине ночи, при отсутствии кальция в кишечнике. Полагают, что вечерний прием кальция позволяет подавить циркадное усиление костной резорбции в ночное время. Согласно недавним рекомендациям Американской коллегии ревматологов, все больные, леченные ГК, должны принимать не менее 1500 мг элементарного кальция в сутки.
Важным компонентом профилактики и лечения ГК-остеопороза является применение витамина D или его активных метаболитов, которые усиливают кишечную абсорбцию кальция и снижают секрецию ПТГ. Установлено, что прием витамина D (по 50000 ед. 3 раза в нед) или 25-гидроксивитамина D (40 мкг/сут) в сочетании с 500 мг элементарного кальция положительно влияют на МПК проксимальной части предплечья. Однако в недавнем двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что 36-месячный прием витамина D (50000 ед. в нед) и кальция (1000 мг/сут) не предотвращает снижение МПК в поясничном отделе позвоночника у больных, впервые начавших принимать ГК.
Как уже отмечалось, кальцитриол подавляет индуцированное ГК снижение абсорбции кальция в кишечнике и устраняет ГК-индуцированное подавление экспрессии гена ОКЦ. Имеются данные о том, что сочетанный прием кальцитриола и препаратов кальция превосходит по эффективности монотерапию препаратами кальция для профилактики ГК-остеопороза. В недавнем рандомизированном исследовании, включавшем 103 больных, было показано, что максимальная потеря костной массы (4,3% в год) имела место у больных, получавших только 1000 мг элементарного кальция. У больных, начавших в течение первых 4 нед ГК терапии принимать кальцитриол (0,6 мкг/сут) в сочетании с кальцием, потеря костной массы в поясничном отделе позвоночника составила только 0,2% в год, а у леченных только кальцитриолом - 1,3% в год. Однако потеря костной массы в шейке бедра и костях предплечья в сравниваемых группах больных была примерно одинаковой. В другом исследовании было показано, что лечение кальцитриолом (0,5 мкг/сут) больных с пересаженной печенью, получавших ГК, приводит к увеличению МПК не только в поясничном отделе позвоночника, но и в шейке бедра. Недавно
J. Reginster et al. (1997) провели рандомизированное плацебо-контролируемое 12-месячное исследование эффективности альфакальцидола (по 1 мкг/сут) для профилактики остеопороза у 145 больных, нуждающихся в лечении ГК в дозе не менее 30 мг/сут. Отмечено, что на фоне альфакальцидола через 6 мес МПК снизилась на 2,11%, а в группе, получавшей плацебо на 4%. Однако через 12 мес в группе, леченной альфакальцидолом МПК увеличилась (+0,39%), а в группе, получавшей плацебо напротив снизилась (-5,67%) (р=0,02). Важно, что лечение альфакальцидолом не сопровождалось развитием побочных эффектов, требовавших прерывания лечения.
Таким образом, активные метаболиты витамина D3 весьма эффективно предотвращают потерю костной массы (по крайней мере в поясничном отделе позвоночника) у больных ГК-остеопорозом. Особенно показано использование препаратов витамина D у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D (например, при почечной недостаточности). Однако, поскольку лечение витамином D потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальциемии (до 25%), до назначения этих препаратов необходимо установить содержание кальция в суточной моче.
При наличии гиперкальциурии (300 мг кальция в сутки) рекомендуется назначение тиазидных диуретиков (гипотиазид по 25 мг 2 раза в сутки), которые обладают способностью снижать экскрецию кальция с мочой. Необходимо помнить, что сочетанный прием витамина D (особенно кальцитриола) и тиазидных диуретиков увеличивает риск гиперкальциемии и эти больные нуждаются в более тщательном мониторинге уровня сывороточного кальция, чем больные, получающие монотерапию этими препаратами.
По данным ретроспективного и двойного слепого контролируемого исследования, ГЗТ приводит к достоверному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника через 12 мес и 24 мес лечения, но не влияет на МПК головки бедра. Обсуждается возможность использования заместительной терапии тестостероном (100 - 200 мг внутримышечно каждые 2 - 4 нед) для профилактики ГК-индуцированного остеопороза у мужчин с недостаточной функцией гонад.
Полагают, что ГЗТ целесообразно назначать всем женщинам в постменопаузе, у которых отсутствуют противопоказания для этой терапии.
В серии исследований убедительно продемонстрирован выраженный антирезорбтивный эффект кальцитонина при ГК-индуцированном остеопорозе.
J. Ring и D. Welzel (1987) провели рандомизированное 6-месячное исследование, в которое были включены 36 больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких с ГК-остеопорозом (средняя доза ГК 8 - 10 мг/сут, длительность лечения от нескольких мес до 17 лет). В основную группу вошли 18 больных, получавших кальцитотин (миакальцик, 100 ME, подкожно через день), 18 больных составили контрольную группу. Через 6 мес в группе лиц, получавших миакальцик, отмечено увеличение МПК в дистальном и среднем участках лучевой кости (соответственно +2,6 и 2,7%), в то время как в контроле МПК составила соответственно -1,4 и -3,5% (р<0,0001). В группе больных, получавших миакальцик, отмечена тенденция к уменьшению частоты переломов костей (один перелом ребер) по сравнению с контрольной группой (2 перелома ребер и 3 компрессионных перелома позвоночника). По данным M. Luengo et al. (1991), которые в течение
12 мес наблюдали 62 больных, страдающих стероидозависимой бронхиальной астмой (преднизолон 5 - 25 мг/сут), в группе, состоявшей из 31 больного, получавших миакальцик (100 ME подкожно через день) отмечено увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (+4% ), в то время как в контрольной группе МПК снизилась (-2,5%). Важные результаты получены L. Montemurro et al. (1991), которые изучали возможность профилактического использования миакальцика у больных, нуждавшихся в ГК-терапии (доза преднизолона 11 - 17 мг/сут) по поводу саркоидоза. Установлено, что у больных, леченных миакальциком в различных режимах, достоверно меньше снижалась МПК позвоночника (по данным ККТ), чем у больных, не получавших профилактического лечения. Интересно, что антиостеопоретическое действие кальцитонина было более выражено в конце первого, по сравнению со вторым годом лечения. Т. Nishioka et al. (1991) в течение 16 мес изучали эффективность миакальцика в форме интраназального аэрозоля у 9 больных, длительно леченных ГК по поводу нефротического синдрома. У больных, получавших миакальцик в сочетании с витамином D3 (n=5), не отмечалось существенного изменения МПК позвонков, в то время как у больных, получавших только витамин D3, наблюдалась четкая отрицательная динамика МПК. Недавно
М. Luengo et al. (1990) представили результаты сравнительного исследования эффективности кальцитотина в виде интраназального аэрозоля у больных бронхиальной астмой, длительно леченных средними дозами ГК. Одна группа (22 больных) получала кальцитотин (200 ME через день) в сочетании с 1 г кальция, а вторая группа - только кальций. Лечение кальцитонином ассоциировалось с увеличением МПК в поясничном отделе позвоночника через год (+2,7% ) и через 2 года (2,8% ), в то время как в контрольной группе этот показатель снизился (соответственно -2,8 и -7,8%) (р<0,007). По данным рандомизированного плацебо-контролируемого 2-летнего исследования больных гигантоклеточным антериитом и ревматической полимиалгией у больных, леченных миакальциком не отмечается снижение МПК поясничного отдела позвоночника. Недавно было проведено открытое испытание эффективности интраназального кальцитонина (в сочетании с кальцием) по сравнению с монотерапией препаратами кальция у больных РА. Лечение миакальциком сопровождалось существенным увеличением МПК в поясничном отделе позвоночника, что подтверждает целесообразность применения кальцитонина при PA.
Таким образом, кальцитонин замедляет прогрессирование снижения МПК в костях скелета (в первую очередь поясничного отдела позвоночника) при ГК остеопорозе, оказывает определенное профилактическое действие. Важным достоинством кальцитонина является анальгетический эффект, что особенно важно у больных с ГК-индуцированными компрессионными переломами.
По данным J.D. Adachi et al. (1994), интермиттирующая циклическая терапия этидронатом у больных, получавших ГК не менее 1 года, приводит к существенному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника (+3,78% по сравнению с -1,78% в контрольной группе) после 12 мес лечения. В других исследованиях показано, что лечение этидронатом в циклическом режиме предотвращает потерю костной массы (+1,42% против -4,95% в контроле) или приводит к увеличению МПК поясничного отдела позвоночника (+4,2% в основной группе и -1,25% в контрольной группе) после одного года лечения ГК. A. Struys et al. (1995) представили результаты открытого проспективного 12-месячного исследования эффективности этидроната у 41 больного с выраженным ГК-индуцированным остеопорозом, которые в течение длительного времени получали ГК в дозе не менее 10 мг преднизолона. Лечение этидронатом в циклическом режиме в течение 12 мес привело к достоверному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника (+5,7%) и в проксимальной части бедра (+6,8%) по сравнению с исходным уровнем (р=0,02). У лиц контрольной группы, получавших только препараты кальция, напротив, отмечено существенное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника, в шейке бедра и вертеле (р<0,01). Фактически у 89% больных, леченных этидронатом, наблюдалось увеличение МПК в различных участках скелета, в то время как в контроле положительная динамика МПК выявлена только у 15% больных (р<0,01). Близкие результаты получены
Т. Diamond et al. (1995), которые провели проспективное открытое испытание циклического лечения этидронатом (в сочетании с эргокальциферолом и препаратами кальция) у женщин в постменопаузе, леченных ГК. В основной группе (15 больных) к концу 24-го месяца лечения отмечено достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника (на 7% в год, р<0,001), шейке бедра (на 2,5% в год, р<0,01) по сравнению с контрольной группой (11 женщин, получавших только препараты кальция). Примечательно, что к концу 24-го месяца отмечено достоверное увеличение МПК по сравнению с 12-м месяцем лечения. По данным P. Geusens et al. (1997), изучавших влияния циклической терапии этидронатом (по 400 мг/сут) на МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у 37 женщин в постменопаузе, получавших ГК в средней дозе 6 мг/сут, через 2 года в основной группе МПК увеличилась соответственно на 4,9% и 5,3%, а в контроле снизилась на 2,4% и 2,4% соответственно (р < 0,05).
По данным О. Lamy et al. (1994), внутривенное введение памидроната (60 мг 1 раз в 3 мес) в течение 1 года предотвращает потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника и приводит к увеличению МПК в шейке бедра у больных, продолжающих принимать ГК. В другом исследовании было показано, что внутривенное введение памидроната (по 30 мг каждые 3 мес в течение года) вызывает увеличение МПК поясничного отдела позвоночника. Близкие результаты получены при использовании памидроната перорально. Предварительные результаты свидетельствуют о благоприятном эффекте памидроната при ГК-остеопорозе у детей.
R. Eastel et al. (1996) провели двойное слепое контролируемое исследование ризедроната (2,5 мг/сут или 15 мг/сут в течение 2 нед каждые 12 нед) у 120 женщин в менопаузе, страдавших РА, которые получали ГК по крайней мере в течение 6 мес до начала испытания. Продолжительность лечения составила 3 года. В группе больных, леченных ризедронатом отмечено достоверное увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (р=0,03) и вертеле (р=0,04), но не шейки бедра.
По данным двойного слепого контролируемого исследования, в которое вошли 74 больных бронхиальной астмой, длительно леченных ГК (средняя доза 8,3 мг/сут преднизолона), в группе лиц, получавшей клодронат (по 800 - 2400 мг/сут) к концу 12-го месяца наблюдалось достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника. Кроме того, у больных, получавших клодронат в дозе 2400 мг/день, отмечено увеличение МПК шейки бедра и позвоночника, однако прием высоких доз препарата ассоциировался с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.
В серии открытых краткосрочных и контролируемых длительных испытаний было продемонстрировано благоприятное действие препаратов фтора на МПК у больных с ГК-остеопорозом. R. Rizzolli и соавт. (1995) сравнили влияние терапии монофлюорофосфатом натрия (МФФ) в сочетании с кальцием и кальция у 48 больных с ГК-индуцированным остеопорозом на МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра. К 6-му месяцу лечения у больных, леченных МФФ, отмечено достоверное увеличение МПК (по данным ДРА) поясничного отдела позвоночника (+7,8%) по сравнению с больными, принимавшими только препарат кальция (+3,6%) (р=0,02). Различия в МПК шейки бедра были недостоверны (соответственно -1,5 и +0,9%). G. Guaydier-Souquieres et al. (1996) оценивали эффективность МФФ (в сочетании с кальцием) и только кальция у 35 больных, не менее 1 года получавших ГК в дозе, превышающей 7 мг/сут. МПК в поясничном отделе позвоночника оценивали с помощью ДФА, а продолжительность наблюдения составила 2 года. У больных, леченных МФФ отмечено достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника (+4,3%) по сравнению с больными, получавшими только кальций (+1,9%) через 12 мес и особенно через 24 мес (соответственно 11,0% и +1,2%). Таким образом, МПК в среднем увеличивалась на 5,5% в год на фоне лечения МФФ и лишь на 0,6% на фоне приема только кальция. В группе лиц, получавших МФФ, у 2 из 15 больных имели место переломы позвоночника, у леченных кальцием они отсутствовали, но эти различия были статистически не достоверны.
S. Adami и М. Rossini (1993) провели 18-месячное контролируемое исследование эффективности нандролон деканоната (по 50 мг в/м каждые 3 нед) у 35 женщин в постменопаузе, получавших в течение длительного времени ГК. На фоне лечения отмечено быстрое увеличение МПК в дистальной части предплечья.
В таблице 4 суммированы некоторые практические рекомендации по ведению больных с ГК-остеопорозом, осложнившемся нетравматическими переломами костей, и пациентам, которым планируется длительная ГК-терапия.
По мнению J. Dequeker и R. Westhovens (1995), лечение ГК-индуцированного остеопороза должно быть более дифференцированным. Предполагается, что у больных с высоким уровнем обмена костной ткани целесообразно назначение кальцитонина и бисфосфонатов, в то время как у больных с низким уровнем обмена следует использовать анаболические стероиды и препараты фтора.
В заключение необходимо подчеркнуть, что практически во всех исследованиях оценка эффективности препарата основывалась на определении МПК в различных участках скелета, главным образом в поясничном отделе позвоночника. Очевидно, что более достоверные результаты должны базироваться на анализе частоты переломов костей.
К сожалению, проведение подобного исследования представляется весьма сложным, так как по предварительным оценкам, основанным на данных о частоте переломов костей у больных с ГК-остеопорозом для того, чтобы продемонстрировать 50% снижение частоты переломов на фоне лечения определенным препаратом, необходимо подобрать методом случайного отбора не менее 1600 больных в течение 2 лет, или 1000 больных в течение 3 лет терапии. Кроме того, до настоящего времени отсутствуют работы, посвященные сравнительной оценке эффективности различных антиостеопоретических препаратов при ГК-остеопорозе.