Главная
страница


  • Энциклопедии
  • Б М Э
  • Литература для специалистов
  • Статьи
  • Анализы
  • Рефераты
  • Фотогалерея
  • Беременность
  • Все о сексе
  • Тесты онлайн
  • Книги
  • English articles
  • Медицинское оборудование

    Rambler's Top100
    bigmir)net TOP 100
  • Лечение и профилактика сенильного остеопороза

    К. м. н. Л.Я.Рожинская
    Эндокринологический научный центр РАМН


    Остеопороз (ОП) – метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно, поражающее значительную часть населения, особенно старших возрастных групп, и характеризующееся снижением массы кости в единице объема, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к высокому риску переломов костей. По данным разных авторов, распространенность этого заболевания среди населения составляет от 2 до 10% и значительно возрастает с возрастом [1]. 85% случаев ОП составляют постменопаузальный и сенильный ОП. Несмотря на то что оба варианта ОП относятся по принятому ранее определению к инволюционному ОП, они имеют разные патогенетические механизмы, отличия в клинических проявлениях и осложнениях. Сенильный ОП – это так называемый II тип ОП, в патогенезе которого важную роль играет снижение всасываемости кальция в кишечнике, чему также способствует дефицит витамина D, вызванный уменьшением поступления его с пищей, замедлением его образования в коже из провитамина D. Наибольшее значение в патогенезе сенильного ОП имеет дефицит активных метаболитов витамина D вследствие снижения его синтеза в почках. При сенильном ОП играют определенную роль и различные проявления резистентности к витамину D – т.е. дефицит рецепторов 1,25(ОН)2D3. Указанные факторы вызывают развитие транзиторной гипокальциемии, отрицательного баланса кальция в организме, что приводит к пролиферации паратиреоцитов и усилению продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) [2]. В результате вторичного гиперпаратиреоза усиливается резорбция костной ткани, в то время как костеобразование в старости снижено. Увеличение порозности как трабекулярной, так и кортикальной костей при сенильном ОП, а также снижение объема регенерации при микропереломах приводят к повышенной хрупкости костей и высокому риску переломов. Определенную роль в развитии сенильного ОП играет дефицит половых гормонов (как у женщин, так и у мужчин), что вместе с недостатком активных метаболитов витамина D, помимо описанных изменений, приводит к мышечной слабости, нарушениям нервно-мышечной проводимости, координации движений и ранней деменции [2]. Эти явления способствуют повышению частоты падений у пожилых людей и увеличению риска переломов костей, среди которых наиболее грозными являются переломы проксимальных отделов бедренной кости. На рисунке суммированы факторы, влияющие на патогенез сенильного ОП (цит. по М.А Дамбахеру и Е. Шахту [2]). Указанные особенности механизмов развития сенильного ОП обусловливают применение патогенетически обоснованных средств для его профилактики и лечения, а также соблюдение пожилыми людьми в быту ряда правил для профилактики падений.

    Терапия ОП предполагает решение следующих задач:

    замедление или прекращение потери массы кости;

    улучшение качества кости и повышение ее прочности;

    нормализация нарушенных процессов костного ремоделирования;

    предотвращение переломов костей;

    улучшение состояния пациента, расширение его двигательной активности, максимальное восстановление способности к самообслуживанию при клинически выраженном ОП.

    Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП можно условно по преобладающему механизму действия разделить на три группы (табл.1):

    1) средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию;

    2) препараты, стимулирующие костеобразование;

    3) препараты многопланового действия.

    В настоящее время нет идеального средства для лечения ОП. Такой препарат должен восстанавливать значительные потери массы кости и тем самым предупреждать переломы костей, положительно влиять как на трабекулярные, так и на кортикальные костные структуры, обладать минимальной токсичностью, действовать только на костную ткань. Современные критерии эффективности лечения ОП предполагают оценку динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным костной денситометрии (наиболее распространено измерение МПКТ в поясничных позвонках, проксимальных отделах бедренной кости методом двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии – DEXA), влияния терапии на биохимические маркеры метаболизма костной ткани, на частоту возникновения новых переломов костей по данным рентгенографии, а также на клинические проявления ОП. При изучении новых лекарственных средств для лечения ОП наиболее информативна оценка динамики гистоморфометрических показателей костного обмена. Однако главная задача терапии ОП – предотвращение переломов костей, что и является на сегодняшний день основным критерием эффективности того или иного препарата [1]. Действенность лекарственных средств определяют в многоцентровых слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях с большой “статистической мощностью” (с участием более 1000 пациентов), продолжающихся не менее 3 лет. На основании концепции качества кости и доказанности для препарата достоверной возможности снижения частоты переломов костей все указанные препараты условно можно разделить на две большие группы:

    1) препараты с доказанной способностью предотвращать новые переломы костей (эстрогены, СМЭР, кальцитонины, бисфосфонаты и для сенильного ОП – препараты витамина D);

    2) средства терапии ОП, требующие проведения дополнительных клинических исследований для утверждения их способности достоверно снижать частоту новых переломов костей ( все остальные перечисленные в табл. 1 препараты для лечения ОП).

    До последнего времени в странах Северной Америки и Западной Европы лечение эстрогенами (одними или в сочетании с гестагенами) считалось “золотым стандартом” терапии постменопаузального и даже сенильного ОП, так как наряду с замедлением костных потерь, снижением частоты переломов костей и показателей резорбции костной ткани, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) уменьшает проявления урогенитальных расстройств в менопаузе и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а в последнее время появились данные и об уменьшении риска развития болезни Альцгеймера на фоне терапии ЗГТ [3]. Результаты многочисленных исследований доказали, что заместительная терапия эстрогенами в постменопаузе предотвращает дальнейшие потери костной массы, снижает показатели костного метаболизма до пременопаузального уровня, предупреждает развитие новых переломов костей [3]. В лечении сенильного ОП у женщин ЗГТ занимает значительно более скромное место, чем в терапии постменопаузального. Тем не менее существует ряд исследований, показавших, что применение ЗГТ у женщин после 65 лет в течение 5–10 лет достоверно снижает риск переломов бедра по сравнению с женщинами, никогда не получавшими эстрогены, и даже с теми, которые применяли ЗГТ в течение 5–10 лет в возрасте 50–60 лет [4]. Для терапии и профилактики сенильного ОП у женщин старше 60 лет целесообразно использовать (при отсутствии противопоказаний) монофазные (двухкомпонентные) препараты типа клиогеста или ливиал (синтетический стероид с эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами), а у женщин с удаленной маткой можно испльзовать монофазные эстрогенные препараты, в том числе и для наружного применения (пластыри, гели).

    Эффект эстрогенов сохраняется, пока продолжается терапия. Прекращение лечения эстрогенами на любом сроке длительной терапии вновь увеличивает маркеры костного обмена, и потери костной массы возобновляются.

    Широкое применение ЗГТ, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам, наличие гиперпластических процессов в матке и молочных железах. Основным недостатком терапии эстрогенами при постменопаузальном ОП является возможность их повреждающего действия на репродуктивные ткани – матку и молочные железы. Однако включение прогестинов в схему ЗГТ уменьшает риск этого осложнения, с другой стороны, в этих случаях рак выявляется на ранней стадии и эти формы имеют хороший прогноз. Риск рака молочных желез возрастает на 30–50% при длительном лечении эстрогенами (10–15 лет), но он незначителен при терапии менее 5 лет [5]. Таким образом, “идеальный” эстроген для применения у женщин в постменопаузе должен уменьшать вазомоторные симптомы, положительно влиять на костную ткань и сердечно-сосудистую систему, иметь высокий индекс терапевтической безопасности и возможность длительного и широкого использования в профилактических целях.

    В контексте поиска “идеального” эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам.

    Одним из первых таких веществ был нестероидный “антиэстроген” тамоксифен. Однако широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий. В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогенных рецепторов II поколения (ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен) , основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро. Преклинические исследования показали их лучшую селективность при сравнении с тамоксифеном. Ралоксифен является уникальным антагонистом по отношению к рецепторам эстрогенов и в молочных железах, и в матке.

    Предварительные клинические исследования по применению ралоксифена у женщин в менопаузе в дозах от 30 до 600 мг в день показали, что этот препарат снижает биохимические показатели костного обмена, уровень холестерина в сыворотке и предотвращает дальнейшую потерю массы кости. Недавно опубликованы результаты исследования способности ралоксифена предотвращать новые переломы костей, включавшее более 7000 пациентов с установленным ОП. Показано достоверное снижение на 44% риска возникновения новых переломов тел позвонков у получавших ралоксифен в течение 3 лет по сравнению с группой плацебо. Таким образом, к настоящему времени имеются убедительные данные о том, что селективные блокаторы эстрогенных рецепторов являются эффективными и перспективными препаратами для профилактики и лечения как постменопаузального, так и сенильного ОП и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе.

    История применения кальцитонинов для лечения ОП насчитывает около 30 лет. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил препарат кальцитонина лосося – миакальцик. Основной механизм действия кальцитонина при ОП – торможение костной резорбц из счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Убедительно продемонстрирован его анальгетический эффект, который, как предполагают исследователи, связан с повышением уровня эндорфинов в крови под влиянием кальцитонина, воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС. Результаты большинства рандомизированных исследований по эффективности кальцитонина в лечении или профилактике постменопаузального и сенильного ОП показали, что применение инъекционного кальцитонина в дозе 100 ед. или интраназальной формы в дозе 200 ЕД в течение 1–5 лет приводит к увеличению МПКТ в поясничных позвонках на 1–3% от исходного уровня, в то время как в контрольной группе эти пациенты теряли 3–6% массы кости. В настоящее время отдают преимущество интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим числом побочных явлений. Пока не решен вопрос о режимах терапии, возможной резистентности при длительном применении, продолжаются исследования по предотвращению переломов с помощью кальцитонина [7, 8].

    Бисфосфонаты являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции. Несмотря на то что первые исследования их воздействия на кость были начаты более 30 лет назад, адекватное применение в программах по лечению ОП они получили в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений бисфосфонатов с разной антирезорбтивной активностью и модифицированными свойствами, зависящими от особенностей химической структуры, делает этот класс соединений перспективным в лечении различных форм ОП. В порядке увеличения антирезорбтивной активности бисфосфонаты можно расположить следующим образом: этидронат ё тилудронат ё клодронат ё памидронат ё алендронат ё ризедронат ё ибадронат ё золодронат, при этом активность золодроната превышает таковую у этидроната в 10 000 раз. К настоящему времени в клинической практике для лечения ОП наиболее распространен в Европе этидронат, который применяют по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно 2 нед, затем 10-недельный перерыв в комбинации с препаратами кальция и/или витамином D. Такая схема лечения разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызывать нарушения минерализации вновь образованной кости [8, 9].

    Препараты, стимулирующие костеобразование, в настоящее время имеют ограниченное применение, но теоретически они имеют большое будущее, так как интенсивный прирост потерянной массы кости невозможен без усиленного формирования новой кости. Одними из наиболее эффективных в этом отношении веществ являются соли фтора. Фтор оказывает два разных эффекта на метаболизм костной ткани. Он воздействует на предшественники остеобластов, обладая митогенной активностью. Другой механизм действия фтора на костную ткань обусловлен афинностью его ионов к кристаллам апатита, при этом гидроксильная группа замещается ионом фтора с образованием фторапатита [12]. Однако когда содержание фтора в костях достигает токсического уровня, появляются дефекты минерализации и гистологически выявляется диффузная или локальная остеомаляция. Препараты фтора были предложены для терапии ОП более 35 лет назад. С тех пор проведено много проспективных исследований, результаты которых показали эффективность фторида натрия или двунатриевой соли монофлюорофосфата в отношении прироста МПКТ в трабекулярной костной ткани. В последние годы доказано, что использование низких или умеренных доз (15–25 мг иона фтора) более эффективно, реже дает побочные реакции и не вызывает нарушений минерализации [12]. Тем не менее окончательно не решен вопрос об уменьшении частоты новых переломов костей на фоне терапии фторидами, требует своего разрешения вопрос о том, почему некоторая часть пациентов с постменопаузальным ОП не отвечает на терапию фторидами. Применение фторидов требует большого терпения от врача и больного, так как эффект от лечения наступает медленно, а частота побочных реакций в первые 6 мес лечения выше (15–50%), чем при длительной терапии. Теоретически, эти препараты больше показаны при ОП с низким костным обменом, преимущественным подавлением костеобразования, а также при ОП с преобладанием повреждения трабекулярной костной ткани. Применение солей фтора при сенильном ОП ограничивает возможность развития остеомаляции у стариков при недостаточном введении солей кальция и витамина D, а также слабое воздействие этих препаратов на кортикальные костные структуры, что необходимо для предотвращения переломов бедренной кости.

    Анаболические стероиды наиболее давно используются в лечении ОП. По химической структуре они относятся к натуральным андрогенам, отличаясь от них мощным анаболическим действием на белковый синтез и значительно меньшим андрогенным эффектом. Основное действие анаболических стероидов на костные клетки заключается в дозозависимом увеличении их клеточной пролиферации и увеличении активности щелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами [8]. Частично этот эффект опосредован инсулиноподобным ростовым фактором II за счет увеличения числа рецепторов к нему и его митогенной активности. К настоящему времени анаболические стероиды потеряли значение для монотерапии ОП, так как обладают значительным количеством побочных явлений при длительном непрерывном применении, особенно у женщин. Однако их применение показано у пожилых больных с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном ОП и ОП у мужчин, в комплексной терапии ОП. Предпочтительны инъекционные препараты пролонгированного действия (нандролона деканоат или ретаболил) прерывистыми курсами.

    ПТГ является главным регулятором кальциевого обмена, и большинство врачей признают за ним только это свойство, в то время как в последние 20 лет убедительно продемонстрирован его анаболический эффект на костную ткань в режиме малых доз. Первые клинические исследования ПТГ при ОП были проведены в 1980 г. проф. Reeve и соавт., которые применили 1–34 фрагмент ПТГ у 21 больного в дозе 400 ЕД подкожно ежедневно в течение 6–24 мес. В динамике было выявлено увеличение отложения кальция в кости при исследовании биоптатов кости и в кинетических исследованиях с радиоактивным кальцием. В дальнейшем результаты небольших открытых исследований по применению ПТГ при ОП у женщин и мужчин показали выраженное увеличение МПКТ в позвоночнике (по данным компьютерной томографии – 30–98%, по результатам двойной фотонной абсорбциометрии – 12–15%) и отсутствие эффекта в отношении костей с преобладанием кортикальных костных структур. В последние годы вновь возрос интерес к использованию фрагментов ПТГ как для монотерапии ОП, так и в комбинации с другими препаратами (активными метаболитами витамина D, эстрогенами, кальцитонином) для дополнительного воздействия на кортикальную кость. Обнадеживающие результаты получены в исследовании F. Cosman и соавт., продемонстрировавшими увеличение МПКТ в позвоночнике на 13%, в проксимальных отделах бедренной кости на 2,7% и во всем теле (программа “whole body”) на 7,8% за 3 года лечения ПТГ в комбинации с ЗГТ [13]. В настоящее время продолжаются интенсивные исследования по применению ПТГ в лечении ОП, так как остается неясным их катаболическое влияние в отсутствие антирезорбтивной терапии на некоторые участки скелета, не уточнены оптимальные дозы, режимы лечения и наилучшие комбинации с другими средствами. Тем не менее имеются данные о том, что увеличение МПКТ, обусловленное применением ПТГ, сохраняется после прекращения лечения, а вновь образованная кость имеет нормальное качество, и можно ожидать уменьшение риска возникновения новых переломов (особенно в позвоночнике – на 50%). Побочные явления при лечении препаратами ПТГ возникают редко. В настоящее время известна инъекционная лекарственная форма, испытывается ПТГ в виде назального спрея, разрабатываются препараты ПТГ в виде накожного пластыря [13].

    Для лечения и профилактики сенильного ОП лидирующие позиции занимают препараты витамина D. Установлена важная роль добавок витамина D (800 ЕД. холекальциферола или эргокальциферола в день) у старых женщин, проживающих в домах для престарелых, в целях профилактики переломов шейки бедра. Многие авторы считают, что для лечения различных видов ОП более целесообразно применение активных метаболитов витамина D. Теоретически это обусловлено наличием мальабсорбции кальция и дефицитом рецепторов к витамину D при многих формах ОП, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей-мишеней. Важным свойством активных метаболитов, помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активации процессов костного ремоделирования, является способность подавлять повышенный уровень ПТГ (особенно при сенильном ОП, остеопоромаляции и почечной остеодистрофии ) и усиливать нервно-мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии [2]. Необходимо отметить универсальность терапии активными метаболитами витамина D как при первичном, так и вторичном ОП и возможность комбинированной терапии практически со всеми препаратами для лечения ОП. Длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2–3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях за 2 года). Тем не менее существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70%), особенно после 2 года лечения (данные 3-летнего лечения альфакальцидолом в условиях многоцентрового двойного слепого исследования 622 женщин с постменопаузальным ОП [2]). Наибольшее распространение терапия ОП активными метаболитами витамина D получила в Европе, Японии, Австралии, России, но не в США. Для лечения и профилактики сенильного ОП целесообразно назначение 0,75–1 мкг альфакальцидола на длительное время под контролем уровня кальция и креатинина 1 раз в 2–3 мес. Частота побочных реакций на фоне терапии активными метаболитами витамина D низкая.

    В последние годы опубликованы работы о взаимном усилении эффекта при сочетанной терапии альфакальцидолом с эстрогенами, бисфосфонатами, фторидами.

    Роль солей кальция в профилактике и терапии ОП. В настоящее время установлено, что соли кальция самостоятельного значения в терапии ОП не имеют, но играют важную роль в первичной профилактике ОП и необходимы в комплексном лечении ОП с большинством антиостеопоротических препаратов. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. Большинство исследователей согласно с рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным Институтом Здоровья США [14] и опубликованными в 1994 г. для первичной профилактики ОП (табл. 2). Следует учитывать тот факт, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600–800 мг в сутки, и для достижения профилактического эффекта необходимо добавлять кальций в виде его солей.

    Как видно из табл. 2, с учетом рациона среднего жителя умеренного климата добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека, начиная с подросткового возраста, достигая максимума у пожилых людей. Указанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики ОП. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать процентное содержание кальция в его соли (табл. 3).

    Как видно из табл. 3, менее всего кальция содержится в широко распространенном в России глюконате кальция, которого требуется 11 таблеток по 0,5 г для назначения 500 мг кальция в день. Наибольшее количество кальция – в карбонате кальция. Карбонат кальция показан пациентам с нормальной и повышенной желудочной секрецией, а препараты, содержащие цитрат кальция, предпочтительнее у лиц с гипо- и анацидными состояниями. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке появилось много комбинированных препаратов кальция, представляющих как сочетание его солей в водорастворимой форме (например, кальций-форте Сандоз, 1 таблетка содержит 500 мг кальция), так и комбинацию соли кальция с витамином D и/или различными микроэлементами. Добавление физиологической дозы витамина D (как правило, в 1 таблетке содержится половина суточной физиологической дозы витамина) улучшает всасываемость кальция. Примером таких препаратов могут служить кальций-D3-Никомед или витрум-кальциум D, 1 таблетка которых содержит 500 мг кальция и 200 ЕД витамина D.

    Таким образом, сенильный ОП представляет собой широко распространенное заболевание, приводящее к тяжелым и опасным для жизни осложнениям – переломам периферических костей, тел позвонков и проксимальных отделов бедра. В настоящее время разработаны современные технологии для ранней диагностики ОП и адекватного мониторинга его лечения, а также существует большой спектр патогенетических лекарственных средств для профилактики и лечения. Основными профилактическими препаратами сенильного ОП являются соли кальция и препараты витамина D, особенно его активные метаболиты. Для лечения сенильного ОП в зависимости от его выраженности и течения наиболее часто применяются активные метаболиты витамина D, бисфосфонаты, кальцитонин. Предстоит еще оценить роль СМЭР, ПТГ в терапии сенильного ОП, а также разработать оптимальные схемы комбинированной терапии этого вида ОП.


    Литература

    1. Kanis J.A., Johhnell O., Gullberg B. et al. Evidence for efficacy of drug affecting bone metabolism in preventing hip fracture. Brit Med J 1992; 305: 1124–8.

    2. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D. Basle, EULAR Pablishers, 1996. S.Y.S.Publishing 1996, Moscow (перев. с англ.), 140 с.

    3. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз: принципы заместительной гормональной терапии. Остеопороз и остеопатии, 1998; 2: 44–9.

    4. Wren B.G. Megatrials of hormonal replacement therapy. Drugs Aging 1998; 12 (5): 343–8.

    5. Barret-Connor E. Hormone replaсement and cancer. Brit. Med Bull 1992; 48: 345–55.

    6. Delmas P.D. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J of Med. 1997; 337 (23): 1641–7.

    7. Баркова Т.В. Место назального аэрозоля миакальцика (кальцитонина лосося) в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза. Остеопороз и остеопатии, 1998; 1: 39–41.

    8. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М.: Крон-Пресс, 1996; 197 с.

    9. Papapoulous S.E., Landman J.O., Bijvoet O.L.M. The use of bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Bone 1992; 13: S41–9.

    10. Liberman U.A. et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and incindence of fructures in postmenopausal osteoporosis. The alendronate phase III osteoporosis treatment study group. N Engl J Med. 1995; 333 (22): 1437–43.

    11. Black D.M. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fructure in women with existing vertebral fructures. FIT Research Group. Lancet, 1996; 348 (9041): 1535–41.

    12. Kleerekoper M. and Nelson D.A. Fluoride therapy for postmenopausal osteoporosis. In “Osteoporosis”, eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman Hall Medical London 1998; 277–92.

    13. Cosman F. and Lindsay R. Parathyroid hormone as an anabolic treatment. In “Osteoporosis”, eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman Hall Medical, London, 1998; 293–308.

    14. Kanis J.A. Requirements for calcium and its use in the management of osteoporosis. In “Osteoporosis”, eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman Hall Medical London 1998; 215–42.


    Источник: Русский Медицинский Журнал






    Создатели сайта не присваивают себе авторские права.
    Данный сайт является всего лишь медицинской библиотекой.
    Вся информация взята из открытых источников, либо прислана авторами.
    Если нарушены чьи-либо авторские права, просьба написать администрации сайта.

    ©Copyright. 2002-2017 ®All rights reserved.